GISTy, czyli jakże fortunne mutacje

GISTy są nowotworami, owszem. I to z grupy, która raczej nie kojarzy się nazbyt dobrze. Nie, nie są rakami. Raki to nowotwory złośliwe pochodzenia nabłonkowego wyłącznie, tymczasem GISTy – rozwińmy ten skrót może, nowotwory podścieliskowe bądź stromalne przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumors) – to zmiany pochodzenia mezenchymalnego. Nie zabrzmiało przyjaźnie, rozumiem. OK, inaczej więc, zostawmy zawiłości rozwoju embriologicznego poszczególnych tkanek – GISTy zaliczamy do mięsaków (sarcoma), złośliwych guzów wywodzących się z pewnych typów tkanki łącznej (tłuszczowej, mięśniowej, kostnej, etc). Sąsiadują w tej grupie z licznymi, w większości mało sympatycznymi nowotworami – kostniakomięsakiem (osteoasarcoma), chrzęstniakomięsakim (chondrosarcoma), naczyniakomięsakiem (angiosarcoma), schemat nazewniczy mniej więcej na pewno łapiecie. Mięsaki tkanek miękkich nie są zmianami częstymi – stanowią około 1% wszystkich nowotworów złośliwych u osób dorosłych (w Polsce to mniej więcej półtora do dwóch zachorowań na 100 000, poniżej 1000 przypadków rocznie). Jak to już bywa z nowotworami złośliwymi, mięsaki potrafią naciekać okoliczne tkanki i przerzutować (mięsaki akurat chętniej naczyniami krwionośnymi aniżeli limfatycznymi), i choć poziom złośliwości i rokowanie konkretnej zmiany zależy od typu histologicznego oraz całej masy szczegółowych parametrów takich jak obecność i rozległość martwicy, liczba figur podziału czy lokalizacja guza, generalnie w większości cieszą się zasłużenie kiepską opinią.

Co czyni GISTy szczególnymi na tle innych nowotworów tkanek miękkich? Ha. Wskazówkę zawiera tytuł. Otóż znakomitą większość nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego charakteryzuje bardzo konkretny defekt genetyczny. Defekt ten bezpośrednio przekłada się na biologię guza, co potrafimy wykryć, uzyskując tym samym precyzyjne rozpoznanie natury intruza, co jeszcze bardziej jednak istotne, potrafimy sobie z tym defektem jako tako radzić. Co więcej, GISTy są doskonałym przykładem tego, jak intensywnie współczesna medycyna się rozwija. Jeszcze dwie dekady temu ten tekst zabrzmiałby jak wyimek z jakiegoś niszowego medycznego science fiction. Jeśli zatem natkniecie się kiedyś na altmedowych mędrków internetowych opowiadających jako to onkologia od dziesiątków lat nie potrafi chorym zaoferować nic nowego, śmiało roześmiejcie im się w twarz i opowiedzcie o GISTach.

Przełomem okazał się rok 1998, kiedy to Seiichi Hirota i Koji Isozaki wraz z ekipą badawczą z Osaki opisali w Science leżące u podstawy rozwoju większości postaci tego nowotworu mutacje w genie c-kit kodującym zakotwiczone w błonie komórkowej białko receptorowe KIT zwane też CD117, które to białko zwykło przekazywać pod wpływem odpowiednich czynników wzrostu do wnętrza komórki sygnały skłaniające ją do namnażania się. Dzięki mutacji, receptor jest nieustannie aktywny, nawet jeśli w pobliżu nie ma żadnych czynników wzrostu, które mogłyby go pobudzić, a komórki mnożą się bez potrzeby i bez kontroli. Białko CD117 możemy dzięki odpowiednim przeciwciałom wykryć na powierzchni komórek, potwierdzając rozpoznanie tego konkretnego nowotworu. To był w diagnostyce onkologicznej prawdziwy punkt zwrotny.

GISTy nie są guzami częstymi, chociaż w przewodzie pokarmowym, gdzie zazwyczaj występują (najchętniej w żołądku), są najczęstszymi nowotworami tkanek miękkich (znakomita większość tamtejszych nowotworów to zmiany nabłonkowe, gruczolaki i raki, a nie guzy mezenchymalne) – stanowiąc nawet do 3% wszystkich nowotworów złośliwych tego rejonu. Do czasu, gdy zaczęliśmy w badanych zmianach oceniać poziom CD117, grupa “nowotworów podścieliskowych” (określenie funkcjonujące zresztą dopiero od wczesnych lat osiemdziesiątych, wcześniej podobne zmiany opisywano różnie i niekoniecznie konsekwentnie, doszukując się w nich cech mięśniaków, nerwiaków osłonkowych, nerwiakowłókniaków, mięśniakomięsaków i innych jednostek chorobowych) stanowiło worek, do którego trafiały czasem bardzo różne guzy tkanek miękkich o podobnym wyglądzie mikroskopowym i niejasnej naturze.

W 1983 roku Mazur i Clark zaproponowali wydzielenie tego terminu dla guzów, które z różnych względów (czy to immunohistochemicznych, czy ultrastrukturalnych) mimo podobnego wyglądu nie pasowały ani do nowotworów pochodzenia mięśniowego, ani nerwowego, dopiero jednak możliwość precyzyjnego wydzielenia nowotworów podścieliskowych/stromalnych na podstawie wykrytego CD117 pozwoliła na serio zacząć się nimi zajmować. Początkowo i tak nie wydawały się one stanowić jakiejś szczególnie fortunnej diagnozy. Owszem, często dawały się usunąć chirurgicznie, jednak wykazywały mało przyjemną tendencję do nawrotów (nawroty GISTów, po części zresztą pod postacią przerzutów do wątroby mogą dotyczyć nawet 40% chorych), można by więc rzec – po co nam precyzyjne rozpoznanie, skoro i tak nie możemy nic mądrego z nim zrobić poza przekazaniem pacjentom niewesołych perspektyw, tym bardziej niewesołych, że precyzyjnie już zdiagnozowane guzy okazały się frustrująco mało podatne na próby wdrażania chemioterapii. No ale też trudno badać zmiany, które nie zostały odpowiednio wyselekcjonowane i tak naprawdę nie wiadomo co właściwie się bada, zawsze więc jest to jakiś początek. I rzeczywiście, co więcej tu też CD117 właśnie okazało się pomocne.

Przełom kolejny przyniósł rok 2001, kiedy to w New England Journal of Medicine opublikowana została praca opisująca udaną próbę leczenia pacjentki z licznymi przerzutami wyjątkowo agresywnej postaci nowotworu podścieliskowego żołądka. Powtórzę – mówimy o artykule opublikowanym w kwietniu 2001 roku. Kończyłam wtedy swój pierwszy rok studiów. Gdybym zaczęła studia zaledwie parę lat wcześniej, prawdopodobnie ukończyłabym je, nie wiedząc, że GISTy można leczyć, nie ograniczając się do chirurgii li tylko i że chorym z GISTami przerzutowymi da się pomóc. W końcu nikt wtedy jeszcze tego nie wiedział. Gdyby cofnąć się jeszcze o lat kilka, nie miałabym, uzyskując dyplom, pojęcia jak je diagnozować. W medycynie czasy zmieniają się bardzo szybko. To fascynujące, gdy tak na chwilę nad tym przystanąć i się zastanowić.

Ale wróćmy do roku 2001. Pięćdziesięcioletniej pacjentce usunięto pierwotnie z żołądka dwa guzy, które okazały się GISTami właśnie; chora wracała do medyków regularnie – a to z przerzutami w wątrobie, a to w jajniku, a to w otrzewnej, z przerzutami przyczyniającymi się do narastających dolegliwości i powikłań, ot, niedrożności jelita grubego chociażby. Zmiany odrastały po kolejnych resekcjach, nie odpowiadały na próby leczenia układowego. W końcu pacjentce zaproponowano udział w eksperymentalnej procedurze z wykorzystaniem STI571, preparatu nie całkiem nowego może, ale dotąd w leczeniu nowotworów podścieliskowych nietestowanego. STI571, znany lepiej jako imatynib (kojarzony też pod nazwami handlowymi Gleevec i Glivec), opracowano z myślą o przewlekłej białaczce szpikowej, CML, w której również problemem jest pewne nieustannie pobudzone białko napędzające namnażanie się komórek nowotworowych. Imatynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych – blokuje pewien typ enzymów, które przyczepiają resztę fosforanową do tyrozyny (taki aminokwas) kolejnych białek sygnałowych, co uruchamia dalsze szlaki metaboliczne, w tym te właśnie mobilizujące pewne nowotwory do dalszego niekontrolowanego wzrostu. Tego typu białko było problemem w przewlekłej białaczce szpikowej, ale w podobny też sposób działa właśnie wadliwy receptor na komórkach GISTów – stąd pomysł fińskich badaczy. Pomysł zaiste rewolucyjny – już pierwszy miesiąc terapii przyniósł zmniejszenie obecnych na początku leczenia guzów w wątrobie o ponad połowę. Kolejne miesiące przyniosły dalszą poprawę bez istotnych działań niepożądanych. I tak, oczywiście, to tylko opis przypadku. Case reporty to zawsze jedynie sygnał do dalszych badań i poszukiwań. Ale ten konkretny sygnał rozpoczął zupełnie nową erę dla chorych cierpiących na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego.

Ta grupa chorych, której jeszcze piętnaście lat temu medycyna mogła oferować jedynie niewiele w przypadku tego konkretnego mięsaka wnoszącą chemioterapię, pacjenci z GISTem rozsianym bądź nieoperacyjnym (szacuje się, że to 150-190 osób rocznie w naszym kraju), spośród których zaledwie ok. 10% mogło liczyć na przeżycie trzech lat, obecnie jest leczona imatynibem – także w Polsce zresztą, nasze wyniki leczenia tych chorych zasadniczo nie odbiegają od zachodnich. Przynajmniej trzy lata obecnie przeżywa 70% pacjentów. Mediana  przeżyć całkowitych chorych leczonych wyjściowo imatynibem wynosi obecnie około 6 lat (wcześniej nie przekraczała roku). W nieoperacyjnych lub przerzutujących mięsakach. Tak, oczywiście. To wymaga ciągłej terapii i terapia ta jest kosztowna. Ale też jej efekty są imponujące.

To skomplikowane. W rozwoju GISTów uczestniczy wiele białek i na wiele z nich można próbować wpływać, by je leczyć (w rameczkach związki wykorzystywane bądź potencjalnie wykorzystywane w terapii); https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4291900/

Imponujące, ale nadal chciałoby się czegoś więcej, prawda? Zawsze chce się więcej. Bo dlaczego właściwie tylko 6 lat? Oczywiście, to dotyczy tylko części chorych, tych, którzy od samego początku mieli pecha i prosty zabieg chirurgiczny im nie wystarczył. I jasne, to mediana, połowa chorych przeżywa dłużej, leczenie dostępne jest dopiero od jakiegoś czasu, a w planach już mamy badania pacjentów przyjmujących leki od lat ponad dziesięciu, ale wciąż – co stoi na przeszkodzie, by było jeszcze lepiej? Prawidłowa odpowiedź brzmi, jak to często w medycynie bywa, “to skomplikowane”. Bo fakt, mamy lekarstwo, które w sposób celowany uderza w wadliwe białko w naszym nowotworze i je unieszkodliwia, ale też to białko może być wadliwe na różne sposoby, zależnie od tego jaka konkretnie i w którym miejscu genu zaszła mutacja. Owszem, generalnie guz nadal będzie bazował na tym samym defekcie, ale na leczenie może reagować inaczej, chociażby ze względu na w rozmaitym stopniu wiążący się z inhibitorami kształt (konformację) receptorów. Może słabiej odpowiadać na nasz inhibitor, wymagając już na wstępie większych dawek, może od początku wcale nań nie odpowiadać, może wreszcie szybciej lub wolniej rozwinąć nań oporność po pierwszych latach skutecznej terapii, nabywając z czasem dodatkowych mutacji czy to w samym receptorze, utrudniających przyłączenie leku, czy w innych białkach uczestniczących w wewnątrzkomórkowych ścieżkach sygnalizacyjnych. To się niestety zdarza.

Można w takiej sytuacji próbować zwiększyć dawkę, można przejść do nowszych niż imatynib preparatów – standardowym lekiem drugiego rzutu jest sunitynib (Sutent), kolejnym – w razie niepowodzenia – regorafenib o nieco szerszym, blokującym więcej białek spektrum działania. Dalsze badania są w toku – i nad nowymi preparatami, i nad ich kombinacjami. Wyścig trwa. Poza kwestią doboru leków zawsze zresztą pozostaje kwestia tego, jak agresywny był pierwotny guz i jak bardzo zaawansowany – bo w onkologii rozmiar zazwyczaj ma znaczenie, a w przypadku GISTów bardzo wyraźnie przekłada się na ryzyko wznowy – im szybciej wykryty i im mniejszy guz, tym mniejsze związane z nim niebezpieczeństwo.

Aż tak różowo (chociaż to patologia, u nas zawsze jest różowo i fioletowo) nie jest też jeśli o samo rozpoznawanie GISTów chodzi. I składa się na to kilka rzeczy. Być może zauważyliście, że kiedy pisałam o mutacjach w genie c-kit i o łatwości wykrywania CD117 w komórkach guzów pisałam o większości, nie o wszystkich przypadkach. I rzeczywiście, defekty receptora KIT wykrywamy w mniej więcej 80-85% przypadków, co pozostawia nas z całkiem niemałym odsetkiem zmian, które mogą nie wybarwić się tak, jakbyśmy tego oczekiwali.  Około 5-10% guzów wiąże się z mutacjami w genie PDGFR-α kodującym receptor dla PDGF, płytkopochodnego czynnika wzrostu (podobny tak w budowie, jak i funkcji do KIT), kolejne 10-15% to tak zwany typ dziki (wild type GIST), bez wykrywalnych mutacji w którymkolwiek z wspomnianych genów. To guzy niespodzianki. Owszem, dysponujemy metodami pozwalającymi rozpoznać i takie nietypowe GISTy, jednak, jeśli CD117 i standardowy zestaw przeciwciał nie dadzą nam odpowiedzi, najpierw trzeba wpaść na to, by w ogóle spróbować te inne narzędzia zastosować i trzeba dysponować odpowiednimi przeciwciałami, rzadziej przecież w codziennej praktyce dostępnymi niż te standardowe. Teoretycznie nie powinno być z tym problemu, w praktyce dostępność różnych badań dodatkowych w różnych placówkach diagnostycznych bywa różna.

Zresztą diagnostyka to jedno – te ostatnie, najbardziej niszowe guzy podścieliskowe będą problemem przede wszystkim terapeutycznym. Nowotwory z mutacją PDGFR-α jeszcze aż takim nie są – szczęśliwie reagują na nasze ulubione leki. Kłopotem jest GIST typu dzikiego, który na Glivec zazwyczaj (choć nie zawsze) nie odpowiada. Pierwotnie traktowany jako osobna kategoria GISTów po czasie okazał się znów – jak niegdyś GISTy w ogóle – pojemnym workiem na zestaw kilku różnych typów guzów o odmiennych podłożach biologicznych, choć wspólnym pochodzeniu i wyglądzie.

Mieści się w tym worku część guzów powiązanych z pewnymi predyspozycjami rodzinnymi towarzyszących konkretnym zespołom chorobowym, np. neurofibromatozie (nerwiakowłókniakowatości) typu 1 (choroba von Recklinghausena), mieszczą się GISTy występujące zazwyczaj u dzieci, dorosłych dopadające jedynie z rzadka, a charakteryzujące się mutacjami zupełnie innego typu – np. w genie kodującym enzym dehydrogenazę bursztynianową, mieszczą się też takie o mutacjach w genach kodujących inne niż KIT kinazy białkowe, mieszczą się w końcu takie, które miast mutacji we wspomnianych genach cechują wpływające na ich aktywność zmiany epigenetyczne (np. uniemożliwiające ekspresję danego genu). Zatem tak, “dzikusy” zachowują się niejednokrotnie inaczej niż klasyczne nowotwory podścieliskowe (częściej na przykład przerzutują do węzłów chłonnych), stwarzają masę problemów diagnostycznych i terapeutycznych, ale jednocześnie coraz głębsza wiedza o rządzących ich biologią mechanizmach to wstęp do opracowania nowych terapii, które być może za kilka lat będą dla medyków równie oczywiste, jak dla nas dzisiaj leczenie imatynibem. Czyż to nie ekscytująca perspektywa?

(Przypominam tylko, że patologów możecie śledzić też na fejsbuku – warto tam zaglądać, bo strona jest codziennie aktualizowana)

Literatura:

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego. K Guzińska-Ustymowicz, A Nasierowska-Guttmejer; Polish Journal of Pathology 2013;64(4)(Supl2):47-54

Zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST). P Rutkowski, J Kulig, M Krzakowski, C Osuch, JA Siedlecki, A Nasierowska-Guttmejer, J Sygut, J Limon, A Jeziorski, U Grzesiakowska, K Ptaszyński, J Słuszniak, W Polkowski, E Starosławska, M Polkowski, M Bębenek, M Matłok, K Urbańczyk, W Olszewski, S Głuszek, ZI Nowecki; NOWOTWORY Journal of Oncology 2011;61(1):70-80

Problemy i perspektywy leczenia dorosłych chorych na mięsaki i czerniaki. W Ruka, P Rutkowski; NOWOTWORY Journal of Oncology 2010;60(5):460-4

Mięsaki tkanek miękkich u dorosłych, zalecenia PTOK 2013. red. P Rutkowski, K Krzemieniecki

Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. M Miettinen, J Lasota; Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2006;130(10):1466-78

Gastrointestinal stromal tumors: Pathology and prognosis at different sites. M Miettinen, J Lasota; Seminars in Diagnostic Pathology 2006;23(2):70-83

Effect of the Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 in a Patient with a Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor. H Joensuu, PJ Roberts, M Sarlomo-Rikala, LC Andersson, P Tervahartiala, D Tuveson, SL Silberman, R Capdeville, S Dimitrijevic, B Druker, GD Demetri; The New England Journal of Medicine 2001;344:1052-1056

Primary gastrointestinal stromal tumors: Current advances in diagnostic biomarkers, prognostic factors and management of its duodenal location. Y Zhong, M Deng, B Liu, C Chen, M Li, R Xu; Intractable & Rare Diseases Research 2013;2(1):11-17

Current management and prognostic features for gastrointestinal stromal tumor (GIST). G Lamba, R Gupta, B Lee, S Ambrale, D Liu; Experimental Hematology & Oncology 2012;1:14

Gastrointestinal stromal tumor (GIST). H Joensuu; Annals of Oncology 2006;17 (Supplement 10):x280-x286

State of the Art in the Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors. B Garlipp, CJ Brunns; Gastrointestinal tumors 2014;1(4):221-236

Recent advances in the treatment of gastrointestinal stromal tumors. C Serrano, S George; Therapeutic Advances in Medical Oncology 2014;6(3):115-127

Gastrointestinal Stromal Tumor – An Evolving Concept. L Tornillo; Frontiers in Medicine (Lausanne) 2014;1:43

“Wild type” GIST: Clinicopathological features and clinical practice. R Wada, H Arai, S Kure, WX Peng, Z Naito; Pathology International 2016;66(8):431-7

Molecular Subtypes of KIT/PDGFRA Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the National Institutes of Health Gastrointestinal Stromal Tumor Clinic. SA Boikos, AS Pappo, JK Killian, MP LaQuaglia, CB Weldon, S George, JC Trent, M von Mehren, JA Wright, JD Schiffman, M Raygada, K Pacak, PS Meltzer, MM Miettinen, C Stratakis, KA Janeway, LJ Helman; JAMA Oncology 2016;2(7):922-8