Nowotworowi kanibale, czyli Pac-Man w świecie mikro

Obecnie wiemy już, że komórkowy kanibalizm jest procesem dość powszechnym. Obserwowany bywa tak w nowotworach pierwotnych, jak i w ogniskach przerzutowych; istnieją przesłanki pozwalające traktować go jako oznakę większej złośliwości badanej zmiany, pojawiały się postulaty, by traktować je jako wyznacznik złośliwości nowotworu w ogóle, z drugiej jednak strony pojawiają się pojedyncze wzmianki o kanibalistycznych praktykach pośród zmienionych jedynie odczynowo komórek i zmian łagodnych. Wiemy i możemy przeczytać na temat tego zjawiska coraz więcej, jednocześnie wciąż pozostaje ono w znacznej mierze zagadką.

Nadal chętnie opisuje się je po prostu jako szczególną postać “komórki w komórce”, szczególną między innymi ze względu na dość charakterystyczną morfologię – mniejsza, pochłonięta, komórka wyraźnie odgraniczona jest od większej, która niejako otula ją księżycowato odkształconym jądrem komórkowym; niekiedy całość występuje w postaci złożonej, zwielokrotnionej – komórka raka pochłaniająca swoją nowotworową sąsiadkę zostaje przejęta przez kolejną komórkę (obraz odnotowany chociażby w rdzeniaku zarodkowym, medulloblastoma, nowotworze złośliwym mózgowia, czy w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej), czasem zaś pojedyncza większa komórka pochłania kilka mniejszych sąsiadek, tworząc ostatecznie skomplikowaną mozaikę “zjadających” i “zjadanych”. Komórki wewnątrz komórek w komórkach.

Możecie się zastanawiać kto kogo zjada. Jak to często w medycynie bywa, odpowiedź będzie brzmiała: to zależy. W wersji najbardziej kanonicznej, w przypadku kanibalizmu “czystego”, zwanego też homotypowym, komórki nowotworowe zjadają inne komórki tego samego typu, istnieje też jednak opcja zwana ksenokanibalizmem, kiedy pożerane są inne niźli pochłaniająca komórki, najczęściej białe krwinki (leukocyty) – i nie jest to wcale opcja rzadka, obserwowano ją w rakach ślinianek, żołądka, trzonu macicy, etc. Zasadniczo uważa się, że kanibalistyczne komórki po prostu nie potrafią odróżnić swoich nowotworowych pobratymczyń od leukocytów. Nie tylko od nich zresztą – komórki czerniaka w badaniach in vitro równie chętnie pochłaniały kuleczki lateksowe. Ot, Pac-Man :)

Oczywiście powstaje pytanie co mali kanibale zyskują na swoim procederze.

Najprostsza odpowiedź, czyli kwestia pożywienia, owszem, wchodzi w rachubę, wydaje się być jednak nazbyt prosta, a w każdym razie nie wydaje się być odpowiedzią jedyną. Kanibalizm komórkowy, w przeciwieństwie do dość burzliwej aktywności typowych komórek żernych (które zresztą też nie tyle pożywiają się, ile raczej uprzątają niepotrzebne/szkodliwe  resztki i polują na “wrogów” organizmu), jest procesem dość spokojnym. Pac-Man nie tyle zżera napotkaną komórkę, ile powoli opłaszcza się wokół niej, ostatecznie zamykając w swoim wnętrzu w specjalnej wodniczce (to ona właśnie uciska i odkształca półksiężycowato jądro komórkowe Pac-Mana), pęcherzyku, w którym nie podlega ona wcale natychmiastowej degradacji/strawieniu, ale trwa jeszcze przez dłuższy czas – do tego stopnia, że część autorów sugeruje wręcz, że umiera w swym zamknięciu najzwyczajniej w świecie… z głodu. Choć, zatem, badania wykazały, że – rzeczywiście – kanibale niekiedy eksploatują swoich więźniów “kulinarnie”, zwłaszcza w warunkach niedoboru substancji odżywczych, mamy podstawy, by zakładać, że nie tylko o to chodzi.

Druga funkcja komórkowego ludożerstwa również nasuwa się niejako automatycznie, gdy wspomnimy pochłonięte białe krwinki, czołowych graczy układu immunologicznego, których celem jest przecież właśnie wytropienie i unieszkodliwienie wroga. Tymczasem, co za niespodzianka, okazuje się, że pomijając już inne mechanizmy chroniące nowotwory przed ludzkim (i nie tylko, oczywiście) układem odpornościowym, zwierzyna potrafi po prostu upolować i pożreć myśliwych. Zatem funkcja ochronna. Zjeść zanim zjedzą cię inni wydaje się być całkiem niezłą strategią. Czy to jednak już wszystko?

Wspomniałam wcześniej, że naukowcy wiążą kanibalizm komórkowy z większą agresywnością guzów. Mówi się też o bardziej zaawansowanych stadiach nowotworów, które miałyby się wiązać z nasileniem tego zjawiska. I rzeczywiście, część badań pokazywała większą skłonność komórek przerzutowych niż tych pochodzących z pierwotnego ogniska nowotworu do pochłaniania białych krwinek, a gorzej zróżnicowane (zwykle agresywniejsze i mniej podobne do pierwotnych tkanek, z których się wywodzą) czy bardziej zaawansowane nowotwory (z pewnymi wyjątkami, jak to zwykle w medycynie bywa) częściej powalają zaobserwować kanibalistyczne zachowania. Co jest tu przyczyną, a co skutkiem? Czy to gorsze zróżnicowanie bądź “przyrodzona” większa inwazyjność/skłonność zmiany do przerzutowania przyczyniają się do częstszego/ intensywniejszego kanibalizmu, czy też może ludożercze skłonności komórek sprzyjają naciekaniu i odróżnicowywaniu się nowotworu? Trudno stwierdzić jednoznacznie.

Na pewno umiejętność żerowania na sąsiadkach jest wielce przydatną umiejętnością dla przerzutowej komórki nowotworowej próbującej zagnieździć się w nowym miejscu pozbawionym wygodnej współtworzonej przez macierzystą zmianę sieci naczyń krwionośnych niosących substancje odżywcze. Dodatkowych interesujących przesłanek może dostarczyć informacja, że pochłonięta komórka może utrudniać swojej nosicielce aktywność podziałową – taka komórka nowotworowa próbuje się podzielić na komórki potomne, ale – być może poprzez zniekształcenia cytoszkieletu i trudności w prawidłowym formowaniu wrzeciona podziałowego – nie jest w stanie dokonać ostatecznego podziału, co przyczynia się do powstawania dodatkowych nieprawidłowości jej materiału genetycznego, np. do podwojenia garnituru chromosomów. Niektórzy autorzy postulują też, że wchłonięta komórka niekoniecznie musi umrzeć – może też ulec fuzji z komórką, która ją przechwyciła, z podobnym deformującym efektem. Nie jest też wykluczone, że komórka jest w stanie pobrać geny bezpośrednio od swojej umierającej ofiary – nie jest to zjawisko niespotykane w naturze. Zatem ciekawa cecha morfologiczna, taka niby drobna ciekawostka wspomagająca patomorfologów w procesie formułowania diagnozy wydaje się być czymś o całkiem niebagatelnym znaczeniu. No ale – jeśli przyjrzeć się bliżej – każdy nieomalże szczegół, który obserwujemy pod mikroskopem jest tak naprawdę czymś więcej niż tylko cieszącym oko drobiazgiem.

(Przypominam tylko, że patologów możecie śledzić też na fejsbuku)

Literatura:

Progress of research in cell-in-cell phenomena. YQ Yang, JC Li; Anatomical Record 2012;295(3):372-7

The cell biology of cell-in-cell structures. M Overholtzer, JS Brugge; Nature Reviews Molecular Cell Biology 2008;9(10), 796-809

Cell cannibalism and cancer. N Sharma, P Dey; Diagnostic Cytopathology 2011;39(3):229-33

Cell cannibalism by malignant neoplastic cells: three cases in dogs and a literature review. A Meléndez-Lazo, P Cazzini, M Camus, G Doria-Torra, AJ Marco Valle, L Solano-Gallego, J Pastor; Veterinary Clinical Pathology 2015;44(2):287-94

Cellular cannibalism. A Kale; Journal of oral and maxillofacial pathology 2015;19(1):7-9

Modeling cell-in-cell structure into its biological significance. MF He, S Wang, Y Wang, XN Wang; Cell Death & Disease 2013;4(5): e630

Bone marrow cellular cannibalism by medulloblastoma. V Escamilla, E Franco-Macías, C Calderón-Cabrera, E Rivas, RM Morales-Camacho, MT Vargas, R Bernal, JA Pérez-Simón; American Journal of Hematology 2015;90(5):466-7

Cannibalism: a way to feed on metastatic tumors. S Fais; Cancer Letters 2007;258(2):155-64

Complex cannibalism: an unusual finding in oral squamous cell carcinoma. GS Sarode, SC Sarode, S Karmarkar; Oral Oncology 2012;48(2):e4-6

Does entosis curb the detached cancer cells better? S Routray, AA Shankar, N Swain; Oral Oncology 2014;50(3):e9-11

Cell Cannibalism: A cytological study in effusion samples. C Bansal, V Tiwari, U Singh, A Srivastava, J Misra; Journal of Cytology 2011;28(2):57-60

Mechanisms of ploidy increase in human cancers: a new role for cell cannibalism. M Krajcovic,  M Overholtzer; Cancer Research 2012;72(7):1596–1601