Szczepionki przeciwko grypie związane ze zmniejszonym ryzykiem choroby Alzheimera

Przyczyny AD są złożone i nie zostały jeszcze w pełni poznane. Krótko mówiąc, wiele rzeczy dzieje się na drodze do śmierci komórek mózgowych, ale trudno jest stwierdzić, co napędza ten proces, a co jest jego wynikiem. W związku z tym trudno było zastosować terapie, które spowalniają lub zapobiegają progresji. Przez całą moją karierę neurologa wydawało się, że zbliżamy się do znaczącego przełomu klinicznego, ale wciąż czekamy. Dokonano ogromnych postępów, ale nic, co stanowiłoby leczenie modyfikujące przebieg choroby.

Idealne byłoby zapobieganie, zanim choroba stanie się klinicznie widoczna. Wiemy, że kontrolowanie ciśnienia krwi i innych wskaźników zdrowia sercowo-naczyniowego jest niezwykle ważne w zmniejszaniu ryzyka AD. Wiemy również, że ważna jest aktywność fizyczna, a także utrzymanie aktywności umysłowej. Czasami jednak trudno jest oddzielić środki zapobiegawcze, które faktycznie opóźniają lub spowalniają początek AD, od tych, które maskują początek poprzez stworzenie wyższej linii bazowej funkcji poznawczych. Niezależnie od tego, wszystko powyższe oznacza dobry wybór stylu życia.

Jedną z interesujących zmiennych w AD jest rola układu odpornościowego. Ilekroć dochodzi do śmierci komórki, nastąpi reakcja immunologiczna, choćby po to, aby oczyścić martwe komórki. Dlatego trudno jest zinterpretować implikacje markerów stanu zapalnego. Możliwe jest również, że reaktywne zapalenie nie powoduje AD, ale może je pogorszyć lub przyspieszyć postęp choroby. Przeprowadzono wiele badań nad leczeniem AD środkami przeciwzapalnymi tego czy innego typu, ale jak dotąd nic nie wykazało wyraźnej skuteczności i nie ma zatwierdzonych leków przeciwzapalnych na AD. Jedyny lek zatwierdzony do leczenia AD, aducanumab, nie jest środkiem przeciwzapalnym, a raczej działa na amyloid beta, ale zatwierdzenie tego leku jest bardzo kontrowersyjne .

Jednym z wielu pytań dotyczących AD jest rola wirusów i innych czynników zakaźnych. Wirusy pod wieloma względami nadal są „straszydłami” neurologii. Wiemy, że infekcje wirusowe są powszechne, ale istnieje o wiele więcej wirusów, niż obecnie jesteśmy w stanie zidentyfikować. Wiemy również, że infekcje wirusowe mogą bezpośrednio atakować tkankę neurologiczną. Ponadto infekcje wirusowe mogą wyzwalać poinfekcyjne reakcje odpornościowe, które następnie powodują dalsze uszkodzenia, a nawet mogą wywołać przewlekłą chorobę neurologiczną. W przypadku wielu chorób neurologicznych, których przyczyny są tajemnicze, jako możliwą przyczynę podaje się wirusy, a AD nie jest wyjątkiem. Hipoteza ta zaowocowała kilkoma wstępnymi badaniami, w których sprawdzano, czy szczepionki przeciwko powszechnym infekcjom wirusowym zmniejszają ryzyko AD. Wczesne wyniki wskazują na możliwy efekt ochronny.

Te wstępne badania zaowocowały obecnym badaniem, więc przejdźmy do szczegółów. Oto wyniki:

„Z niedopasowanej próby kwalifikujących się pacjentów ( n  = 2 356 479), PSM wybrał  próbkę 935 887 dopasowanych par zaszczepionych przeciwko grypie i nieszczepionych. Dopasowana próba miała 73,7 (SD, 8,7) lat i 56,9% kobiet, z medianą okresu obserwacji 46 (IQR, 29–48) miesięcy;  podczas obserwacji AD rozwinęła się u 5,1% ( n  = 47 889) pacjentów zaszczepionych przeciwko grypie i u 8,5% ( n = 79 630) pacjentów nieszczepionych przeciwko grypie. RR wyniósł 0,60 (95% CI, 0,59–0,61), a ARR wyniósł 0,034 (95% CI, 0,033–0,035)”.  

Jest to względne zmniejszenie ryzyka o 40% przy bezwzględnym zmniejszeniu ryzyka z 8,5% do 5,1% (3,4%). To jest znaczne zmniejszenie. Jest to bardzo mocne badanie ze względu na bardzo duże N, a więc wyniki te są wysoce istotne statystycznie. Jest więc bardzo prawdopodobne, że ta korelacja jest rzeczywista. Ale pierwsze pytanie dotyczące tego rodzaju danych brzmi – jaka jest przyczyna i skutek? Ogólnie rzecz biorąc, zawsze musimy rozważyć trzy możliwości – A powoduje B, B powoduje A lub A i B lub spowodowane przez C (lub D lub E). W tym przypadku prawdopodobną interpretacją jest to, że zaszczepienie się przeciwko grypie zapobiega lub opóźnia początek AD. Wystąpił efekt dawka-odpowiedź, przy czym im większa liczba szczepionek przeciw grypie, tym większa ochrona, co potwierdza tę interpretację.

Czy to możliwe, że osoby z AD rzadziej szczepią się przeciwko grypie, być może dlatego, że ich demencja zmniejsza ich zachowania zgodne z zasadami opieki zdrowotnej? Jest to mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę, że uczestnicy badania nie mieli klinicznej diagnozy demencji na początku badania i kiedy otrzymaliby szczepionki przeciw grypie. Więc musielibyśmy założyć, że mieli łagodną demencję, wystarczającą do zmniejszenia szansy na zaszczepienie, ale niewystarczającą do zdiagnozowania. Wydaje się to mało prawdopodobne.

Prawdziwą zmienną są tutaj czynniki zakłócające – to, że niektóre inne czynniki mogą przyczynić się do przyjęcia szczepionki i zmniejszenia ryzyka zachorowania na AD. Może to być ogólny „efekt zdrowego użytkownika” – osoby zaszczepione mogą podejmować inne zdrowe zachowania, z których jedno lub więcej zmniejsza ryzyko AD. Być może również sumienniej przyjmują swoje leki na nadciśnienie. Badacze oczywiście przyjrzeli się temu. Próba kontrolowania czynników zakłócających jest standardem, po prostu trudno jest je wszystkie uchwycić. Zgłaszają następujące:

 „Dla każdej współzmiennej ostatni pomiar w okresie retrospektywnym został użyty jako wartość wyjściowa. Współzmienne obejmowały dane demograficzne, choroby fizyczne i psychiczne, długotrwałe stosowanie leków potencjalnie związanych z prawdopodobieństwem szczepienia przeciwko grypie i/lub incydentem AD (bezpośrednio jako efekt leku lub pośrednio jako wskaźnik istotnej choroby współistniejącej), liczbę rutynowych wizyt i całkowitą liczbę spotkań z opieką zdrowotną w okresie retrospektywnym (jako wskaźnik zastępczy dla ogólnego wskaźnika wykorzystania opieki zdrowotnej).”

Mimo to wydaje się to dość dokładne. Choć więc nie możemy wykluczyć czynników zakłócających i miło byłoby mieć potwierdzenie tych wyników, wyglądają one dość solidnie. Jeśli założymy, że szczepionka przeciw grypie rzeczywiście chroni przed AD, jakie są możliwe mechanizmy? Najprostsza interpretacja jest taka, że zarażenie się wirusem grypy, nawet przy łagodnym lub subklinicznym zakażeniu, może zwiększyć ryzyko AD. Dlatego szczepionka zmniejsza to ryzyko. Ale może zachodzić bardziej złożony związek odpornościowy. Być może sama szczepionka przeciw grypie aktywuje układ odpornościowy w sposób, który zmniejsza ogólne ryzyko AD. Być może ta aktywność immunologiczna zużywa zasoby, które w innym przypadku byłyby dostępne dla jakiejkolwiek aktywności immunologicznej przyczyniającej się do AD.

Wyraźnie potrzebne są dalsze badania. W szczególności naukowcy chcą sprawdzić, czy szczepionki przeciw grypie zmieniają przebieg AD po postawieniu diagnozy. Tymczasem jest to przekonujący dowód, że istnieje prawdopodobieństwo ochronnego działania szczepionek przeciw grypie na rozwój AD. Ponieważ szczepienie się przeciwko grypie co roku jest dobrym pomysłem, jest to jeszcze jeden powód, by to robić.

Flu Vaccines Associated With Reduced Alzheimer’s Risk

NeuroLogiba Blog, 27 czerwca 2022

Tłumaczenie: Małgorzata Koraszewska