Reumatyczne gąsieniczki

Komórki Aniczkowa wraz z guzkami Aschoffa stanowią standardowy zestaw eponimów wtłaczany studentom medycyny do głów przy okazji omawiania zagadnień dotyczących gorączki reumatycznej. A sama gorączka reumatyczna, choć coraz rzadziej spotykana w praktyce klinicznej w naszych rejonach (obecnie to domena raczej tak zwanych krajów rozwijających się), nadal pozostaje zagadnieniem istotnym i trudnym do pominięcia.

Sam termin “reumatyzm”, utworzony ponoć jeszcze przez Galena, obecny jest w medycynie nowożytnej od przełomu wieku 16 i 17, gdy w swym traktacie Liber de Rheumatismo et Pleuritide dorsali użył go Guliaume de Baillou zwany Baloniuszem (znany też między innymi z pierwszego opisu klinicznego krztuśca – 1578). Pochodzenie samego określenia, wybaczmy Galenowi, w świetle dzisiejszej wiedzy o całym wachlarzu chorób kojarzących się nam “reumatycznie”, nie ma większego sensu. To bezpośrednie nawiązanie do Galenowej koncepcji chorób wszelakich mających wynikać z zaburzeń przepływu płynów (konkretnych płynów, dodam – krwi, flegmy/śluzu, żółtej żółci i czarnej żółci) w ludzkich organizmach i to właśnie rheuma, czyli przepływ bądź wysięk, flegmy zwłaszcza, miał być podstawą ówczesnego rheumatismos. Pierwotne znaczenie podryfowało z czasem w kierunku najróżniejszych katarów i przeziębień, a przypomniany przez Baloniusza reumatyzm zbliżył się do współczesnego powszechnego rozumienia ogółu chorób wiążących się z dolegliwościami bólowymi, zwłaszcza stawowymi i kostno-mięśniowymi.

Co sprowadza nas ponownie do samej wreszcie gorączki reumatycznej, choroby wedle przypisywanego Charlesowi Lasegue powiedzenia “liżącej stawy, kąsającej serce“, i do tytułowych reumatycznych gąsieniczek.

Zacząć wypadałoby chyba od głównego winowajcy, paciorkowca Streptococcus pyogenes, mianowicie. Jeśli dopadła was kiedyś angina, szkarlatyna czy róża (bo zakażenia kikuta pępowiny raczej już nie pamiętacie), powinniście skubańca kojarzyć. Gorączka reumatyczna zatem zaczyna się od zupełnego drobiazgu, od zwykłego głupiego nieleczonego paciorkowcowego zapalenia gardła (lub rzadziej – innej infekcji paciorkowcowej), a pojawia się najczęściej u dzieci (zwykle pomiędzy 5 a 15 rokiem życia), choć około 20% przypadków dotyczy też starszych pacjentów. Po upływie mniej więcej 3 tygodni od infekcji zaczynają się pojawiać objawy – rzecz rozpoczyna się zazwyczaj od gorączki właśnie i  dolegliwości stawowych. U ponad połowy pacjentów do dotkniętych chorobą narządów dołącza serce. I nie jest to już rzecz, którą można by bagatelizować – gorączkę reumatyczną uważa się za najczęstszą na świecie przyczynę nabytych wad serca u dzieci i ludzi młodych.

Wbrew pozorom nie oznacza to wcale, że to nasz paciorkowiec bezpośrednio atakuje serca i stawy (że nie wspomnę już nawet o zmianach skórnych tudzież neurologicznych również przecież dla gorączki reumatycznej typowych – w końcu mamy do czynienia z chorobą wieloukładową). Otóż cały problem w tym, że nieszczęsny Streptococcus jest do zaatakowanych pacjentów nieco podobny. Głupio zabrzmiało? No OK, to rzeczywiście uproszczenie :) Po prostu pewne białka naszego paciorkowca wykazują się szczególnym podobieństwem do pewnych białek ludzkich, przez co wytworzone przez niektórych najpewniej podatnych genetycznie pechowców przeciwciała (i nauczone wyglądu nieprzyjaciela białe krwinki) mogą poza wrogim mikrobem atakować także własne tkanki. W sercu taka reakcja krzyżowa może wywoływać cały szereg zmian zapalnych i degeneracyjnych – od zapalenia wsierdzia po zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia, a po pierwszym ostrym epizodzie gorączki reumatycznej u 60% dotkniętych nią pacjentów rozwinie się przewlekła reumatyczna choroba serca, pośród skutków której poczesne miejsce zajmują uszkodzenia aparatu zastawkowego.

Zjawisko prowadzące do rozwoju gorączki reumatycznej, a bazujące na podobieństwach pomiędzy antygenami drobnoustrojów a tkankami  naszego organizmu, nazywamy mimikrą molekularną. Nie jest ono bynajmniej do tego akurat schorzenia ograniczone. Stykamy się z nim w różnych chorobach, w rozwoju których istotne są procesy autoimmunizacyjne –  podobnych mechanizmów doszukujemy się też u źródeł cukrzycy typu 1 czy pierwotnej marskości żółciowej, jednak w gorączce reumatycznej koncepcja mimikry molekularnej obadana (i obgadana) jest wyjątkowo dobrze, choć nadal nie wiemy wszystkiego. Paciorkowcowe białko M na przykład charakteryzuje się dużym podobieństwem do współbudującej mięsień sercowy miozyny, a podobieństwem do paciorkowcowej egzotoksyny B wydają się cechować pewne białka śródbłonka wyścielającego serce (także powierzchnię zastawek i strun ścięgnistych) od wewnątrz. Ofiarami podobnych reakcji krzyżowych przeciwpaciorkowcowych przeciwciał padają też rozmaite składowe błon podstawnych (oddzielających nabłonki od leżących pod nimi tkanek), składowe macierzy pozakomórkowej, glikoproteiny różnych tkanek, etc. Gdyby tego było mało, dochodzą jeszcze przeciwciała przeciwkolagenowe dla odmiany powstałe nie w ramach mimikry, a raczej z jednej strony dzięki wcześniejszemu kontaktowi bakterii z kolagenem, z drugiej – wskutek “odkrycia” kolagenu po uszkodzeniu pokrywającego go śródbłonka (na przykład zastawek) i “pokazaniu” tym sposobem komórkom układu odpornościowego. Jak widzicie, rzecz jest dość skomplikowana i biegnie wielotorowo (doceńcie, że skupiamy się na sercu, pomijając inne narządy i układy :) ).

A skoro serce, to wróćmy do serca, a właściwie zmian mikroskopowych obserwowanych w sercu dotkniętym chorobą reumatyczną. Że zmiany zapalne mogą obejmować wszystkie warstwy ściany narządu (od wsierdzia po osierdzie) już wspomniałam. Że uszkodzenie zastawek (skutkujące niejednokrotnie ich niedomykalnością bądź zwężeniem) to cecha niemalże sztandarowa gorączki reumatycznej, też wzmiankowałam. Pozostaje kwestia tytułowa. Romantyczne… tfu, reumatyczne gąsieniczki. Komórki Aniczkowa i również z imienia wymienione guzki Aschoffa. Otóż nacieki zapalne w gorączce reumatycznej mają tendencję do gromadzenia się w charakterystycznych skupiskach, guzkach (w literaturze anglojęzycznej czasem określanych jako ciałka) nazwanych właśnie od nazwiska Ludwiga Aschoffa, który je opisał (niekiedy Aschoff pojawia się w towarzystwie Geipela i Tałałajewa przez większość opracowań zapomnianych, a również o rzeczonych strukturach piszących). A istotną składową guzków Aschoffa są nasze tytułowe komórki gąsienicowate. Pierwotnie myślano, że są one zmienionymi komórkami mięśniowymi. Sam Aniczkow zresztą w swej pracy doktorskiej w 1912 roku uznał je za zdegenerowane komórki mięśnia sercowego, miocyty które utraciły swą zdolność do skurczu. Opisał też zresztą szczególny wygląd ich jąder komórkowych – o skoncentrowanej do postaci podłużnej falistej wstążki chromatynie – obecnie kojarzony z wijącą się gąsieniczką. Rosyjskiemu patologowi gąsieniczki skojarzyły się jednak ze… szczotkami do butelek :)

Że komórki Aniczkowa jednak nie są pochodzenia mięśniowego, zaczęto się domyślać dopiero wiele lat później – w latach pięćdziesiątych niektórzy autorzy zaczęli cicho przebąkiwać coś o “kardiohistiocytach”, wątpliwości co do natury “zdegenerowanych miocytów” jasno wyrażano w opracowaniach z lat późniejszych, w których to – pod wpływem rozwoju mikroskopii elektronowej – coraz kategoryczniej podważano ich mięśniowe pochodzenie. W latach dziewięćdziesiątych udało się potwierdzić ostatecznie już wcześniej wysuwane podejrzenia – komórki gąsieniczkowate są zmodyfikowanymi makrofagami, szczególnym typem komórek żernych (podobnie zresztą jak również przez Aniczkowa opisane komórki piankowate, ale nie komplikujmy, komórki piankowate powrócą jeszcze może kiedy indziej). I takie zmodyfikowane komórki żerne właśnie w towarzystwie limfocytów i – niekiedy – pojedynczych powstałych ze zlewających się ze sobą makrofagów komórek olbrzymich otaczają obszary obumierającej, z czasem włókniejącej, zwyrodniałej tkanki, tworząc guzki Aschoffa.

Część zmian zapalnych w sercu goi się bez pozostawiania trwałych śladów, część pociąga za sobą dalsze zmiany zwyrodnieniowe, sprzyja gromadzeniu się drobnych skrzeplin, tworzeniu zwapnień i zbliznowaceń. Szczególnie często trwałym uszkodzeniom ulegają płatki zastawek, zwłaszcza zlokalizowanej pomiędzy lewym przedsionkiem i lewą komorą zastawki mitralnej, co z kolei sprzyja dalszym konsekwencjom – poszerzeniu lewego przedsionka, zaburzeniom zatorowym i całej masie wynikających z tego przyjemności, ale to już może w innej historii. Ta notka miała być wesoła i bardziej pozytywna niż poprzednia, a powikłania kardiologiczne potencjalnie obciążające szacowaną na nawet do 19 milionów populację dotkniętą gorączką reumatyczną (by nie wspomnieć już o ocenianym na ćwierć miliona rocznie szacunku zgonów w obrębie tej populacji) są w sumie nieszczególnie wesołe.

(Przypominam tylko, że patologów możecie śledzić też na fejsbuku – warto tam zaglądać)

Literatura:

PATOLOGIA znaczy słowo o chorobie. J Stachura, W Domagała; 2008/2009, wyd.2

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. V Kumar, AK Abbas, JC Aster; 2015, 9th ed.

Harrison’s Rheumatology. AS Fauci, C Langford; 2010, 2nd ed.

Reumatyzm. L. Szczepański; Reumatologia 2009;47(4):177–181

Nikolai N. Anichkov and His Theory of Atherosclerosis. IE Konstantinov, N Mejevoi, NM Anichkov; Texas Heart Institute Journal 2006;33(4):417-423

Incidental histological diagnosis of acute rheumatic myocarditis: case report and review of the literature. GS Spina, RO Sampaio, CE Branco, GB Miranda, VEE Rosa, F Tarasoutchi; Frontiers in Pediatrics 2014;20(2):126

Molecular Mimicry as a Mechanism of Autoimmune Disease. MF Cusick, JE Libbey, RS Fujinami; Clinical Reviews in Allergy and Immunology 2012;42(1):102-11

Genes, autoimmunity and pathogenesis of rheumatic heart disease. L Guilherme, KF Köhler, E Postol, J Kalil; Annals of Pediatric Cardiology 2011;4(1):13-21

Molecular mimicry in the autoimmune pathogenesis of rheumatic heart disease. L Guilherme, J Kalil, M Cunningham; Autoimmunity 2006; 39(1):31-39

The autoimmune side of rheumatic fever. C Perricone, S Rinkevich, M Blank, N Landa-Rouben, C Alessandri, F Conti, J Leor, Y Shoenfeld, G Vatesini; Israel Medical Association Journal: IMAJ 2014;16(10):654-5

Rheumatic fever, autoimmunity, and molecular mimicry: the streptococcal connection. MW Cunningham; International Reviews of Immunology 2014;33(4):314-29

Molecular mimicry between streptococcal pyrogenic exotoxin B and endothelial cells. YH Luo, WJ Chuang, JJ Wu, MT Lin, CC Liu, PY Lin, JN Roan, TW Wong, YL Chen, YS Lin; Laboratory Investigation 2010;90(10):1492-506

Streptococcus and rheumatic fever. MW Cunningham; Current Opinion in Rheumatology 2012;24(4):408-16

Rheumatic Heart Disease: Genes, Inflammation and Autoimmunity. L Guilherme, KF Köhler, J Kalil; Rheumatology:Current Research 2012;S4:001