W zeszłym roku chiński badacz, dr He Jiankui,
oznajmił, że zmienił DNA linii zarodkowej dwójki niemowląt, używając stosunkowo nowej techniki edytowania genów znanej jako
CRISPR. Dr He jest ponownie na czołówkach wiadomości z powodu
nowego badania, w którym patrzono na skutki mutacji podobnej do tej, jaką stworzył dr He, na spodziewaną długość życia w porównaniu do tych z naturalną odmianą. W badaniu stwierdzono, że ci, którzy są homozygotyczni pod względem tej odmiany (mutacja delta 32 genu CCR5), mają 21% większą śmiertelność ze wszystkich powodów w porównaniu do tych, którzy nie mają tej mutacji. Nie jest jasne, co to znaczy dla tej dwójki dzieci, ale budzi uzasadniony niepokój.
Dr He sam zdecydował – bez właściwego nadzoru lub zgody – na użycie CRISPR, żeby zmienić gen CCR5 (C-C receptory chemokin typu 5) w zarodkach, które następnie użył do IVF dla swojej pacjentki. Ojciec, który dostarczył plemników, jest HIV pozytywny, więc He chciał dokonać zmiany genetycznej jajeczek, by nie dopuścić do zakażenia HIV przez ojca. CCR5 jest białkiem w krwinkach białych, które jest używane przez HIV jako ważna droga dostępu do komórki. Bez niego infekcja HIV staje się znacznie mniej prawdopodobna. Są inne drogi dostępu, więc nie jest to doskonała odporność, ale ludzie z naturalnie zdarzającą się mutacją delta 32 w CCR5 wydają się odporni na HIV.
Planem He była zmiana genu CCR5 w zarodkach w sposób podobny, ale nie identyczny, do mutacji 32. To się udało, bo nie dopuściło do infekcji HIV dzieci, które rozwinęły się z tych zarodków. Ogłosił o tym, co zrobił, po tym, jak dzieci urodziły się żywe i zdrowe.
Krytyka, jaka go spotkała ze wszystkich stron, miała kilka pełnoprawnych powodów. Pierwszym i najważniejszym jest jego nieusankcjonowane użycie CRISPR na ludziach. W zasadzie dokonał nielegalnych badań na ludziach. Badania na ludziach są starannie regulowane według międzynarodowych standardów, żeby chronić ludzi przed szkodami i wykorzystywaniem. Pominął te regulacje i działał samowolnie. Już to samo powinno zakończyć jego karierę.
Ponadto, to zastosowanie CRISPR nie było konieczne. Już istnieją skuteczne, dowiedzione metody minimalizowania szansy zakażenia HIV z zakażonych plemników użytych w IVF. Zastosowanie eksperymentalnej metody zamiast wypróbowanej i standardowej uważa się za nieetyczne.
Wreszcie, zmiana genu, jakiej dokonał He, była w linii zarodkowej. To znaczy, że te dzieci przeniosą ją do przyszłych pokoleń – nie skończą się na nich. A więc He wprowadził nową mutację do ludzkiej puli genów. Nie mówię, że nigdy nie powinniśmy tego robić lub że rezultaty będą z konieczności złe, ale świat jeszcze nie zdecydował się na dokonywanie takich zmian. Naukowcy słusznie zachowują ostrożność w sprawie dokonywania zmian, których nie można cofnąć i które mają potencjał roznoszenia się w przyszłości. Tym, co zrobił, wkroczył na teren zakazany i Chiny słusznie skrytykowały i potępiły jego działanie (nie posuwam się tak daleko, by powiedzieć, że zgadzam się ze wszystkim, co zrobili – a tylko że He zasłużył na sankcje za swoje działania.)
Co więc pokazuje nowe badanie? Powszechny wariant genu CCR5 w krwinkach białych, ważnej części naszego układu odpornościowego, ma normalną funkcję. Oczywiście, to białko nie jest tam tylko na HIV, raczej wirus wykorzystuje białko, które służy innemu celowi w układzie odpornościowym. Wszyscy jesteśmy mutantami – są odmiany większości genów (niektóre są tak ważne, że w ogóle nie można ich zmienić i zachować wystarczającą funkcję). Niektóre odmiany są neutralne, inne dają korzyści, a jeszcze inne szkodzą, są też takie, które są wynikiem kompromisu i dają pewne korzyści i pewne szkody.
Na przykład jest sierpowata mutacja hemoglobiny, przenoszącej tlen cząsteczki w naszych czerwonych krwinkach. Jeśli masz jedną kopię tej mutacji (wszyscy mamy dwie kopie tego samego genu), co nazywa się heterozygotycznością, to jesteś odporny na malarię. Jeśli masz dwie kopie (homozygotyczność), to masz anemię sierpowatą. Są więc wady i zalety posiadania tej mutacji. Ty i wielu twoich potomków będziecie chronieni przed malarią, ale niektórzy twoi potomkowie będą mieli anemię sierpowatą. Ten kompromis zależy także od kontekstu i jest coś wart tylko w częściach świata, gdzie malaria jest endemiczna.
Podobnie mutacja delta 32 w CCR5 wydaje się być kompromisem, przynajmniej teraz, kiedy na świecie jest HIV (nie wiem, czy dotyczy to także innych wirusów). Posiadanie tej mutacji daje odporność na HIV, ale nowe badanie pokazuje, że czyni także gospodarza bardziej podatnym na pewne rodzaje infekcji. To nie jest zaskakujące, ponieważ powszechny wariant CCR5 prawdopodobnie już został zoptymalizowany przez ewolucję, a więc zmiana raczej redukuje jego główną funkcję. Nadal jest możliwe, że nowa mutacja może polepszyć jego funkcję, zmienić ją bez utraty korzyści lub po prostu zmienić funkcję do nowej roli. Jest jednak duża szansa, że każda losowa mutacja zredukuje główną funkcję.
To właśnie pokazuje nowe badanie. Ci, którzy mają dwie kopie mutacji delta 32, mają 21% wzrostu śmiertelności. Częściowo jest tak z powodu większego ryzyka zgonu na grypę.
Nie można jednak powiedzieć, jak błędnie donosiły pewne media, co to będzie znaczyć dla dwóch dziewczynek, które są wynikiem manipulacji dra He. Jest tak z kilku powodów. Po pierwsze, zmiana w genie CCR5, jaką zrobił, nie jest identyczna z mutacją delta 32. A więc skutki mogą być inne. Mutacja może zmienić funkcje na wiele sposobów. Może zredukować funkcję białka, ale zmutowane białko może mieć bezpośrednie, szkodliwe efekty. Szkoda może więc przyjść nie tylko z tego powodu, że białko nie wykonuje poprawnie swojego zadania, ale że robi coś nowego i szkodliwego. Dlatego nie każda mutacja, która zmienia białko, by było odporne na HIV, będzie z konieczności miała ten sam efekt. Może mieć – ale po prostu tego nie wiemy.
Ponadto, nie wszyscy z mutacją delta 32 mają skrócone życie. Badanie, które obejmowało 400 tysięcy ludzi, było kalkulowaniem przeciętnych. Pewni ludzie z homozygotyczną mutacją mieli normalną długość życia. Być może byli szczęściarzami i nie zachorowali na grypę. A może mieli inne mutacje genetyczne, które kompensowały szkodliwe efekty delty 32 na funkcje odpornościowe. Każdą pojedyncza mutację musi się ustawić w kontekście całego organizmu, włącznie z wszystkimi innymi wariantami genów.
Nie wiemy więc, czy dzieci CRISPR doktora He będą miały krótsze życie. Mogą, ale nie możemy wyciągać tego wniosku na podstawie obecnie przeprowadzonego badania, chociaż przedstawia ono tę możliwość jako uprawnioną troskę. Jest to dobry powód do stwierdzenia, że obranie CCR5 przez dra He było ryzykowne – jest to ważne białko dla optymalnego funkcjonowania układu odpornościowego. Nie ma gwarancji, że zmienianie go nie będzie miało szkodliwych efektów.
Mimo tego wszystkiego uważam, że istnieje olbrzymi potencjał używania jakichś wersji CRISPR dla leczenia genetycznych chorób u ludzi. Obawiam się, że etyczny występek dra He będzie miał szkodliwy wpływ na te badania. Działania dra He mogą w ostatecznym rachunku zaszkodzić tej właśnie technologii, jaką chciał wprowadzić w życie. Nie powinny. Istnieją etyczne i naukowo zasadne sposoby dokonywania ostrożnych postępów z tą technologią i sądzę, że tak będzie. Na przykład, możemy leczyć pacjentów bez zmieniania linii zarodkowych. Możemy wybierać choroby, gdzie korzyści są wyraźniejsze i gdzie nie ma alternatyw. Możemy starannie badać skutki zmiany genów zanim użyjemy tego w leczeniu.
I, oczywiście, musimy uczynić technologię CRISPR tak bezpieczną, jak to możliwe. Nadal rozwija się szybko i są wskazówki, że może być i będzie potężnym narzędziem. Istnieje jednak potencjał „chybionych” zmian genów i musimy dobrze zrozumieć zasięg tego, jak to kontrolować i minimalizować. Biorąc pod uwagę już uczyniony postęp i mimo niefortunnych działań dra He, wydaje się, że dojdziemy do celu.
New Information on the CRISPR Babies
4 czerwca 2019
Tłumaczenie: Małgorzata Koraszewska
