A co to takie włochate?

Białaczki nie gościły jeszcze u patologów, więc zapewne należy się wam parę słów wyjaśnienia. Otóż białaczka jest, i owszem, nowotworem, nowotworem jednak o tyle odmiennym od dotychczas u patologów spotykanych, że procesy rozrostowe dotyczą tu układu krwiotwórczego i limfatycznego. Sprawę może dodatkowo komplikować fakt, że niektóre białaczki będą się klasyfikacyjnie częściowo pokrywać z chłoniakami (na blogu gościł już swego czasu chłoniak Burkitta), nowotworami złośliwymi tkanki limfatycznej, w przypadku których możemy mieć do czynienia z cechami tak chłoniaka, jak i białaczki, zależnie od stopnia zajęcia tkanek obwodowych (węzły chłonne, śledziona, etc) i szpiku kostnego. No ale nie to nas dzisiaj przede wszystkim będzie zajmować. Dziś, myślę, gwoli wprowadzenia w temat wystarczy nam wiedza, że białaczek mamy wiele i że dzielimy je (poza prostym podziałem ostre/przewlekłe) przede wszystkim według typu komórek, które rozrastają się nowotworowo i etapu dojrzewania, któremu rzeczone odpowiadają – w końcu proces dojrzewania krwinek obejmuje liczne kolejne stadia i na każdym coś może pójść nie tak.

Sam termin białaczka wprowadził do użytku Rudolf Virchow, który to w listopadzie 1845 roku (kilka tygodni po opisującym podobny przypadek tekście Johna Huhghesa Bennetta opublikowanym w Edinburgh Medical and Surgical Journal) w pracy zatytułowanej “Weisses Blut” opisał przypadek pacjentki zmarłej z powodu choroby objawiającej się nadmiernym nagromadzeniem białych krwinek, a dwa lata później – w kolejnej pracy opatrzył schorzenie mianem leukämie. Ani termin, ani sama obserwacja nie były zupełnie nowe. Podobne raporty – poza już tekstem Benneta nawet – pojawiały się już w wieku osiemnastym, jednak kolejne prace urodzonego w Schivelbein (obecnie Świdwin) medyka ugruntowały jego miejsce w historii białaczek mimo ciągnących w późniejszych latach kontrowersji wokół tego, kto winien dzierżyć na tym polu palmę pierwszeństwa (ostatecznie Bennetowi przypisuje się pierwszy opis białaczki jako choroby krwi, Virchowowi – nazwę).

Biała krew zatem. Tak sama nazwa, jak i pierwsze opisy (krew chorych miała być gęsta, biaława, przypominająca ropę) przygotowują nas do oczekiwania patologii dotyczącej białych krwinek przede wszystkim i zazwyczaj będą to oczekiwania słuszne (choć warto pamiętać, że nie zawsze – wspomnijmy choćby ostrą białaczkę erytroidalną zwaną erytroleukemią, w której namnażają się prekursory krwinek czerwonych) – zależnie od typu obserwować będziemy nawał zmienionych nowotworowo limfocytów, granulocytów bądź ich w różnym stopniu niedojrzałych prekursorów.

Akurat nasza (dość rzadka zresztą, bo stanowiąca zaledwie ok. 2% białaczek dorosłych)  białaczka doprawiająca limfocytom nowotworową czuprynę wywodzi się z limfocytów dojrzałych, tyle że zwykłe dojrzałe limfocyty – czy to limfocyty T, czy (jak w tym przypadku) B – zwykły mieć prawie gładką powierzchnię – nieomalże łysą, z jedynie drobnymi mikrokosmkami, wypusteczkami widocznymi dopiero w obrazie spod mikroskopu elektronowego, pod mikroskopem świetlnym niezauważalnymi. Jak rzecz wygląda w HCL, białaczce włochatokomórkowej, widzieliście już tak na górze, jak i tuż obok. Długie i smukłe, palczaste i pofałdowane wypustki pozwalają wyłapać nowotworowego intruza uzbrojonym w mikroskop okiem, a odpowiednie przeciwciała pomagają ostatecznie potwierdzić diagnozę – akurat hematopatologia jest dziedziną szczególnie mocno na badaniach dodatkowych polegającą. Tu niezbędne są niejednokrotnie całe panele przeciwciał i rozliczne dodatkowe metody diagnostyczne – od często kluczowej cytometrii przepływowej po testy genetyczne. Można więc powiedzieć, że ta konkretna białaczka ze względu na charakterystyczny image komórek jest dla medyków stosunkowo jeszcze łaskawa, obdarzając ich już na wstępie niebagatelnymi wskazówkami. Tylko skąd te wskazówki?

Jak powstaje fryzura białaczkowych limfocytów? Co sprawia, że standardowa limfocytarna łysina pokrywa się bujną czupryną? Truizmem będzie, jeśli (po raz n-ty już zapewne) powiem, że nowotwory obfitują w mniejsze i większe zmiany genetyczne. Część z nich może upośledzać procesy śmierci komórkowej, przyczyniając się do akumulacji złośliwych komórek, część prowadzi do uszkodzenia mechanizmów ograniczających ich namnażanie się, inne… cóż, inne przyczyniają się do najróżniejszych zmian w wyglądzie i zachowaniu nowotworowych intruzów. Niewątpliwie niektóre spośród zmian kształtujących naturę białaczki włochatokomórkowej wpływają także na ten uderzający (definiujący zresztą w końcu całe schorzenie) element wyglądu chorych krwinek.

Przynajmniej część za to odpowiedzialności powinno dać się zrzucić na czynniki tworzące cytoszkielet, szkielet komórkowy naszych wadliwych limfocytów. Taki szkielet tworzy plątanina różnych struktur (zazwyczaj pod postacią najróżniejszych włókienek i mikrorurek białkowych) utrzymujących komórkę w jej docelowym kształcie i sterujących jej ruchami. Skoro coś utrzymuje komórkę w kupie, jeśli komórka zaczyna “rozłazić się na boki”, coś musi z tym czymś być nie w porządku, prawda?

Trop, jak się okazuje, wydaje się być całkiem słuszny. Wciąż jeszcze wielu rzeczy na pewno o patomechanizmach niezwykłej morfologii włochatych limfocytów białaczkowych nie wiemy, to co wiemy jednak powoli zaczyna się układać w sensowną całość. Jednym z białek wytwarzanych przez chore krwinki w nadmiarze jest β-aktyna, a filamenty aktynowe to jedna z kluczowych składowych cytoszkieletu. Aktynowe mikrowłókienka w HCL znajdziemy głównie w okolicy powierzchni komórki, one też utrzymują strukturę wypustek komórkowych czuprynek. W zdrowych limfocytach B skupiałyby się bliżej środkowej części krwinki. Nieco bardziej skomplikowanym zagadnieniem jest co właściwie spycha rzeczone włókienka na peryferia komórki i wypycha przy ich pomocy komórkowe wypustki.

Wiemy, że współodpowiedzialne za ten proceder jest również nadprodukowane w HCL białko pp52 (zwane też leukocyte-specific phosphoprotein 1, LSP1). Generuje ono, co wiedzieliśmy wcześniej, podobne zmiany w pewnym bardzo rzadkim schorzeniu innych białych krwinek, granulocytów obojętnochłonnych (NAD, neutrophil actin dysfunction), a późniejsze badania wykazały, że działa i rozrabia także w białaczce włochatokomórkowej, najpewniej wiążąc się z filamentami aktynowymi. Co więcej, wprowadzony w latach osiemdziesiątych do terapii HCL (i nadal zresztą niekiedy w jej leczeniu stosowany) interferon-α znany między innymi z tego, że “przygładza” włochatym limfocytom fryzury, stępiając ich wypustki, przyczynia się m.in. właśnie do obniżenia poziomu pp52 – nie jest to raczej czcza koincydencja.

Oczywiście, jak to w biologii  komórki (zwłaszcza nowotworowej) bywa, to nie koniec. Jest aktyna, jest pp52. Co dalej? Kolejnymi graczami ekipy fryzjerskiej będą małe enzymy zwane ze względu na swój mechanizm działania GTPazami. Te konkretne enzymy należą do rodziny Rho GTPaz (jeśli jeszcze nie macie dość zlepków literek, to dodam, że gwoli uproszczenia nazywane bywają Rho-GTPazami; tak, wiem, zgiń, przepadnij, siło nieczysta ) i poza innymi swoimi funkcjami za pośrednictwem rozmaitych “podwykonawców” przyczyniają się między innymi do wydłużania włókien aktynowych. Tak, jeśli zastanawiacie się czy na ich aktywność również wpływa interferon, to dobrze kombinujecie.

By nie zarzucać was dziesiątkami dalszych niewiele mówiących białkowych kryptonimów, wspomnę już tylko, że nadmiernej ekspresji w naszej białaczce ulega też gen o wdzięcznej nazwie GAS7 (growth arrest–specific), którego produkty uważa się za kluczowe dla powstawania wypustek komórek nerwowych i które po części przynajmniej odpowiadają za zbieranie włókienek aktynowych w porządne wiązki. Podobnie jest z genem odpowiedzialnym za białko CD9 również współtworzące wypustki neuronalne i skupiające się wraz z aktyną pod powierzchnią komórek. Warto też wspomnieć o…

Albo nie. Właściwie niekoniecznie warto – podejrzewam, że zaczyna was już nudzić ta litania. Rzecz w tym, że poznajemy coraz to kolejne czynniki, które modyfikując szkielet komórkowy, współpracują ze sobą, a efektem ostatecznym ich współdziałania jest ekscentryczny image białaczkowych krwinek. Wiemy też, że przynajmniej niektóre (także te najświeższe, celujące bezpośrednio w kluczowe dla białaczki mutacje) spośród stosowanych w leczeniu HCL preparaty poza samym niszczeniem komórek białaczkowych wpływają też na ich szczególną formę. Mnie się to wydaje naprawdę interesujące. No ale patolodzy często zachwycają się dziwnymi rzeczami.

(Przypominam tylko, że patologów możecie śledzić też na fejsbuku – warto tam zaglądać, bo strona jest codziennie aktualizowana)

Literatura:

Leukaemia – a brief historical review from ancient times to 1950. GJ Piller; British Journal of Haematology 2001;112:282-292

The discovery and early understanding of leukemia. KR Kampen; Leukemia Research 2012;36(1):6-13

Clinico-pathological profile of Hairy cell leukemia: Critical insights gained at a tertiary care cancer hospital. KS Galani, PG Subramanian, VS Gadage, K Rahman, MS Ashok Kumar, S Shinde, S Mahadik, R Ansari, M Sengar, H Menon, R Nair, S Gujral; Indian Journal of Pathology and Microbiology 2012;55(1):61-5

Hairy cell leukemia variant: the importance of differential diagnosis. RCM Rudolf-Oliveira, MM Pirolli, FS de Souza, J Michels, MC Santos-Silva; Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia 2015;37(2):132-5

Evolving concepts in the pathogenesis of hairy-cell leukaemia. E Tiacci, A Liso, M Piris, B Falini; Nature Reviews Cancer 2006;6:437-448

Aberrant expression and localization of the cytoskeleton-binding pp52 (LSP1) protein in hairy cell leukemia. EK Miyoshi, PL Stewart, PW Kincade, MB Lee, AA Thompson, R Wall; Leukemia Research 2001;25(1):57-67

RhoGTPases and p53 Are Involved in the Morphological Appearance and Interferon-α Response of Hairy Cells. B Chaigne-Delalande, L Deuve, E Reuzeau, C Basoni, D Lafarge, C Varon, F Tatin, G Anies, R Garand, I Kramer, E Génot; American Journal of Pathology 2006;168(2):562-573

Surface topography of hairy cell leukemia cells compared to other leukemias as seen by scanning electron microscopy. A Polliack, T Tadmor; Leukemia & Lymphoma 2011;52(suppl2):14-17

Gene expression profiling of hairy cell leukemia reveals a phenotype related to memory B cells with altered expression of chemokine and adhesion receptors. K Basso, A Liso, E Tiacci, R Benedetti, A Pulsoni, R Foa, F Di Raimondo, A Ambrosetti, A Califano, U Klein, R Dalla Favera, B Falini; Journal of Experimental Medicine 2004;199(1):59-68

Update on the biology and treatment options for hairy cell leukemia. P Jain, N Pemmaraju, F Ravandi; Current Treatment Options in Oncology 2014;15(2):187-209

How I treat hairy cell leukemia. MR Grever; Blood 2010;115(1):21-28

My Treatment Approach to Hairy Cell Leukemia. RR Naik, A Saven; Mayo Clinic Proceedings 2012;87(1):67-76