Co zabiło niedźwiadka?

Knut był niedźwiedziem polarnym i maskotką całego ogrodu zoologicznego odwiedzaną tłumnie przez turystów. Nic dziwnego, że gdy w marcu 2011 roku niespodziewanie w przebiegu napadu drgawkowego wpadł do swojego basenu i utonął, o sprawie było naprawdę głośno. Obecnie przez chwilę jest głośno ponownie (choć, oczywiście, chory zwierzak zawsze przegra z najświeższymi przepychankami politycznymi) ze względu na przyczynę zgonu postulowaną przez badaczy z Niemieckiego Centrum Chorób Neurodegeneracyjnych oraz Instytutu Badań nad Dzikimi Zwierzętami w Berlinie. Otóż pod koniec sierpnia czasopismo Scientific Reports opublikowało pracę opisującą chorobę Knuta jako zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom NMDA (tak, wiem, brzmi cokolwiek skomplikowanie, ale może uda nam się coś z tym zrobić). Cóż za okazja dla patologów :)

Przytoczone za Scientific Reports zapalenie mózgu jest chorobą rzadką nawet u ludzi, nie zdarzyło się też dotąd, by zdiagnozowano je u innych aniżeli człowiek zwierząt, co czyni przypadek Knuta szczególnie interesującym i cennym. Przejdźmy jednak do natury samego schorzenia.

Zapalenia mózgu mogą przebiegać według różnych mechanizmów, że tak zacznę truizmem. Część przypadków jest dość intuicyjnie zrozumiała – to przede wszystkim przypadki infekcyjne – czy to wirusowe (na blogu pojawiły się już na przykład zapalenia mózgu związane z odrą), czy bakteryjne bądź grzybicze, czy nawet “glonowe”. Część jest nieco mniej oczywista i w tej chyba grupie należałoby umieścić zapalenia z kategorii autoimmunologicznych, w tym między innymi właśnie to, które najprawdopodobniej przyczyniło się do zgonu niedźwiedzia. Ten konkretny podtyp autoimmunologicznego zapalenia mózgu jest nowy nie tylko dla niedźwiedzi, także u ludzi wydziela się go od kilku zaledwie lat (pierwsze opracowanie pochodzi z 2007 roku) i pierwotnie opisano go jako zespół paranowotworowy towarzyszący łagodnym nowotworom jajnika. Zespoły paranowotworowe literatura medyczna definiuje jako – “grupę stanów klinicznych związanych z nowotworami, ale niebędących bezpośrednim następstwem miejscowego naciekania nowotworowego lub przerzutów”, czyli efekt np. wydzielanych przez komórki raka hormonów bądź reakcje immunologiczne związane z obecnością guza (temat skądinąd fascynujący i być może materiał na kolejny artykuł). Rychło pojawiły się coraz to liczniejsze doniesienia, z których jasno wynikało, że obok zapaleń towarzyszącym nowotworom, zapalenia mózgu tego typu mogą przydarzać się także samodzielnie (również zresztą u dzieci), a stąd już tylko krok dzielił badaczy od przyjrzenia się listom pacjentów neurologicznych, u których nie zdołano dotąd zidentyfikować szczegółowych przyczyn zmian zapalnych układu nerwowego i dojścia do wniosku, że być może wszystkich pacjentów z tej jakże dla diagnostów niesatysfakcjonującej grupy należałoby badać pod kątem obecności przeciwciał przeciwko receptorom NMDA.

No właśnie. Przeciwciała. Receptory. Doszliśmy właśnie do sedna problemu.

De facto już sama nazwa – zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom NMDA – chorobę definiuje, taka definicja zapewne jednak niewiele komuś mniej obeznanemu z tajnikami neurobiologii wyjaśni – spróbujmy trochę ją odczarować.

Zacznijmy od receptorów NMDA czyli NMDAR (receptorów N-metylo-D-asparaginowych, tak wiem – teraz brzmi jeszcze gorzej :) ), tych małych świecących kropeczek z powyższej fotografii. Pełnią one na powierzchni neuronów funkcję receptorów dla glutaminianu, czyli to z nimi właśnie (choć nie tylko z nimi) wiąże się ten główny pobudzający neuroprzekaźnik ośrodkowego układu nerwowego (szacuje się, że nawet około 50% neuronów OUN wykorzystuje glutaminian jako neuroprzekaźnik). Sam glutaminian wyprodukowany uprzednio w komórkach gleju po przetransportowaniu do zakończenia nerwowego czeka na odpowiedni moment w pęcherzykach synaptycznych. Uwolniony łączy się ze swoimi receptorami, aktywując dziesiątki procesów niezbędnych do poprawnego funkcjonowania mózgu. Znamy kilka typów receptorów dla glutaminianu, jednym z nich (nazwanym od substancji, która w warunkach eksperymentalnych wybiórczo się z nim wiąże) jest właśnie receptor NMDA. Sam receptor ma formę zbudowanego z czterech części  (dwóch par oznaczanych odpowiednio jako GluN1 lub NR1 i dwóch GluN2, czyli NR2) kanału pozwalającego po związaniu glutaminianu (przy “współudziale” glicyny bądź D-seryny) na przepływ do wnętrza komórki jonów wapnia, co z kolei przyczynia się do zmian aktywności rozlicznych od wapnia zależnych enzymów, a przez to do odpowiedniej modyfikacji “działania” komórki.

W warunkach fizjologicznych pobudzenie receptorów NMDA pełni kluczową rolę między innymi w procesach neuroplastyczności i uczenia się (choć są one powszechnie obecne w mózgowiu, szczególnie liczne są w hipokampie i jądrze migdałowatym), stąd też pomysły wykorzystania modulacji NMDAR w terapii choroby Alzheimera (być może słyszeliście kiedyś o memantynie), jednocześnie intensywnie bada się ich rolę w zaburzeniach afektywnych, a nawet w schizofrenii. No ale nie odbiegajmy już od samego związanego z naszymi receptorami zapalenia mózgu.

Otóż w tym konkretnym schorzeniu obserwuje się – tak we krwi, jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym – przeciwciała przeciwko podjednostce NR1 receptora. Przeciwciała te wiążą się z receptorami i… hmmm… to, co dzieje się później nadal nie jest w pełni jasne. Część autorów sugerowała, że mechanizm jest prosty, jak na sąsiednim obrazku. Przeciwciała blokują miejsce, w którym powinien wiązać się z receptorem glutaminian, w związku z czym receptor nie zostaje aktywowany, kanał nie otwiera się, wapń nie przepływa, komórka nie ulega pobudzeniu – zupełnie jak w przypadku farmakologicznej blokady receptorów. Logiczne, prawda? Niby tak. To jedna z możliwych ścieżek. Drugą opcję opisali na podstawie badań na gryzoniach autorzy pracy opublikowanej w zeszłym roku w Annals of Neurology, potwierdzając zresztą pojawiające się już kilka lat wcześniej doniesienia. Według ich obserwacji u podstawy problemu tkwi nie tyle blokowanie receptorów przez przeciwciała, ile wywołana związaniem przeciwciała internalizacja. Tak, wiem, kolejne słowo mało przyjazne czytelnikowi, ale akurat to stosunkowo łatwe do rozszyfrowania – chodzi o to, że pod wpływem przeciwciał receptory “znikają” z powierzchni komórki, chowając się do jej wnętrza (tak, tak właśnie – komórka z mikroskopijnym Blurp! i Mlask! wciąga zawinięte w błonowe pęcherzyki receptory do środka), przez co pomimo obecności glutaminianu komórka nie ulega pobudzeniu, bo receptorów jest zbyt mało (internalizacja NMDAR to zresztą zjawisko wcale nie tylko patologiczne, obserwowane także podczas zupełnie fizjologicznych procesów rozwojowych układu nerwowego). Ta druga koncepcja wydaje się mieć dużo silniejsze podstawy, choć nie można wykluczyć współdziałania obu mechanizmów – pamiętajcie, że mówimy o chorobie relatywnie nowej i wiele jeszcze badań przed nami.

W pierwszych opisanych seriach przypadków – tych u kobiet z łagodnymi nowotworami jajnika – pochodzenie przeciwciał właściwie nie jest zagadką, nie o byle jakie bowiem zmiany chodzi, nie o włókniaki czy gruczolaki, a o potworniaki (owszem, powstanie kiedyś osobna notka o potworniakach). Zmiany o tyle charakterystyczne, że będące de facto konglomeratami tkanek najróżniejszej natury – w potworniaku można znaleźć tak elementy skórne, jak i kostne, można napotkać utkanie tarczycy, jak i chrząstki, można też wreszcie, i wcale nie jest to zjawisko bardzo rzadkie, natknąć się na elementy tkanki nerwowej. Tak, właśnie, fragmenty mózgu w jajniku. Jeśli tkanka nerwowa obecna w potworniaku wywoła reakcję immunologiczną, powstałe przeciwciała mogą atakować także nienowotworowe tkanki “gospodyni”. Więcej wątpliwości dotyczy pacjentów, u których wykryto nowotwory innego typu bądź nowotworów nie wykryto wcale (jak u naszego niedźwiedzia), a ci ostatni stanowią nawet do 40% przypadków zapalenia mózgu z obecnością przeciwciał przeciwko NMDAR – tu nie mamy jeszcze jednoznacznych satysfakcjonujących wyjaśnień, choć pojawiają się sugestie autoimmunizującego wpływu wcześniejszych bądź towarzyszących infekcji chociażby.

Mimo iż nie potrafimy jeszcze w pełni opisać patomechanizmów choroby, wiemy, że taka występuje i że jest dużo częstsza niż to się pierwotnie wydawało (osiągając “zawrotną” częstość rzędu nawet 4% zapaleń mózgu). Wiemy też jakiego mniej więcej obrazu mikroskopowego się w mózgowiu dotkniętym procesem chorobowym spodziewać, choć nie jest on podstawą diagnozy. I wiemy jak zweryfikować podejrzenia – wykrycie przeciwciał teraz, gdy już wiemy, że mogą takowe występować to naprawdę prosta sprawa, a wynik to rzecz prosta, de facto o charakterze zero-jedynkowym, pozostawiająca doprawdy niewiele miejsca na wątpliwości. Albo przeciwciała są, albo ich nie ma.

Klinika schorzenia także jest nam znana (z wstępnym okresem grypopodobnym, później narastającymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi obejmującymi m.in. pobudzenie, zaburzenia nastroju, omamy, napady drgawkowe, by w końcu przejść do pogłębiających się powikłań neurologicznych m.in. o charakterze ruchowym, jak mimowolne ruchy kończyn na przykład), zatem jest szansa na jej wcześniejsze wykrycie i leczenie. Tak, bingo, to właśnie szczególnie cenna wiadomość. Zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom NMDA możemy leczyć i nie chodzi tylko o pacjentów nowotworowych, u których rzeczywiście podstawowym elementem postępowania jest usunięcie guza. Okazuje się, że możliwie szybkie wdrożenie immunoterapii daje bardzo dobre efekty, ze znaczącą poprawą u nawet ponad 80% pacjentów. A że obraz choroby bywa dramatyczny i niestety niekiedy łatwy do pomylenia z najrozmaitszymi innymi zaburzeniami, by wspomnieć chociażby o przypadkach branych początkowo za zaburzenia natury czysto psychiatrycznej, warto pamiętać, że mamy do czynienia z chorobą uleczalną. A przypadek niedźwiedzia Knuta może dać nam szansę lepszego diagnozowania podobnych schorzeń – i być może również ich leczenia – także u zwierząt.

(Przypominam tylko, że patologów możecie śledzić też na fejsbuku)

Literatura:

Anti-NMDA Receptor Encephalitis in the Polar Bear (Ursus maritimus) Knut. H Prüss, J Leubner,  NK Wenke, GÁ Czirják, CA Szentiks, AD Greenwood; Scientific Reports 2015;5:12805

Paraneoplastic anti–N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. J Dalmau, E Tüzün, HY Wu, J Masjuan, JE Rossi, A Voloschin, JM Baehring, H Shimazaki, R Koide, D King, W Mason, LH Sansing, MA Dichter, MR Rosenfeld, DR Lynch; Annals of Neurology 2007;6(1):25-36

Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. J Dalmau, AJ Gleichman, EG Hughes, JE Rossi, X Peng, M Lai, SK Dessain, MR Rosenfeld , R Balice-Gordon, DR Lynch; Lancet Neurology 2008;7(12):1091-8

N-methyl-d-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. SR Irani, K Bera, P Waters, L Zuliani, S Maxwell, MS Zandi, MA Friese, I Galea, DM Kullmann, D Beeson, B Lang, CG Bien, A Vincent; Brain 2010;133(6):1655-67

Koncepcja glutaminergiczna chorób afektywnych. A Permoda-Osip, J Rybakowski; Psychiatria Polska 2011;6:875–888

NMDA Receptor Activity in Neuropsychiatric Disorders. SE Lakhan, M Caro, N Hadzimichalis; Frontiers in Psychiatry 2013;4:52

Molecular Pathogenesis of Anti-NMDAR Encephalitis. H Ding, Z Jian, CM Stary, W Yi, X Xiong; BioMed Research International 2015;2015:643409

Young girl with psychosis, cognitive failure and seizures. IÖ Slettedal, HM Dahl, I Sandvig, J Dalmau, P Strømme; Tidsskrift for Den Norske Legeforening 2012;132(18):2073-6

Anti-NMDA-receptor encephalitis: a severe, multistage, treatable disorder presenting with psychosis. KP Wandinger, S Saschenbrecker, W Stoecker, JDalmau; Journal of Neuroimmunology 2011;231(1-2):86-91

Acute mechanisms underlying antibody effects in anti–N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. EH Moscato, X Peng, A Jain, TD Parsons, J Dalmau, RJ Balice-Gordon, Annals of Neurology 2014;76(1):108-19

Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis. EG Hughes, X Peng, AJ Gleichman, M Lai, L Zhou, R Tsou, TD Parsons, DR Lynch, J Dalmau, Rita Balice-Gordon; The Journal of Neuroscience 2010;30(17):5866-75

Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Psychiatry. MS Kayser, J Dalmau; Current Psychiatry Reviews 2011;7(3):189–193

Anti-NMDA-receptor encephalitis: a cause of psychiatric, seizure, and movement disorders in young adults. A Vincent, CG Bien; Lancet Neurology 2008;7(12):1074–1075

Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. J Dalmau, E Lancaster, E Martinez-Hernandez, MR Rosenfeld, R Balice-Gordon; Lancet Neurology 2011;10(1):63–74

Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. MJ Titulaer, L McCracken, I Gabilondo, T Armangué, C Glaser, T Iizuka, LS Honig, SM Benseler, I Kawachi, E Martinez-Hernandez, E Aguilar, N Gresa-Arribas, N Ryan-Florance, A Torrents, A Saiz, MR Rosenfeld, R Balice-Gordon, F Graus, J Dalmau; Lancet Neurology 2013;12(2):157-65