Co zabi這 nied德iadka?


Paulina υpatniuk 2015-09-19

M這dy nied德iadek Knut w berli雟kim ZOO (2007); CC BY-SA 2.0; Wikipedia
M這dy nied德iadek Knut w berli雟kim ZOO (2007); CC BY-SA 2.0; Wikipedia

Patolodzy niecz瘰to trafiaj na medialne salony, a i cho patologom na klatce niekiedy zdarza si zbacza w kierunku co bardziej aktualnych zagadnie czy wydarze z pogranicza medycyny i ideologii, zazwyczaj tematyka bloga jest nieco bardziej hmmm… powiedzmy – kameralna. Niekiedy jednak w mediach zdarza si zaistnie sprawom klasycznie patologicznym. Do takich nietypowych sytuacji mo積a chyba zaliczy przypadek nied德iadka Knuta z berli雟kiego ZOO, prawdziwego nied德iedziego celebryty.


 


Knut w styczniu 2011;CC BY-SA 3.0; Wikipedia
Knut w styczniu 2011;CC BY-SA 3.0; Wikipedia

Knut by nied德iedziem polarnym i maskotk ca貫go ogrodu zoologicznego odwiedzan t逝mnie przez turystów. Nic dziwnego, 瞠 gdy w marcu 2011 roku niespodziewanie w przebiegu napadu drgawkowego wpad do swojego basenu i uton掖, o sprawie by這 naprawd g這郾o. Obecnie przez chwil jest g這郾o ponownie (cho, oczywi軼ie, chory zwierzak zawsze przegra z naj鈍ie窺zymi przepychankami politycznymi) ze wzgl璠u na przyczyn zgonu postulowan przez badaczy z Niemieckiego Centrum Chorób Neurodegeneracyjnych oraz Instytutu Bada nad Dzikimi Zwierz皻ami w Berlinie. Otó pod koniec sierpnia czasopismo Scientific Reports opublikowa這 prac opisuj帷 chorob Knuta jako zapalenie mózgu z obecno軼i przeciwcia przeciwko receptorom NMDA (tak, wiem, brzmi cokolwiek skomplikowanie, ale mo瞠 uda nam si co z tym zrobi). Có za okazja dla patologów :)


Mózg Knuta; badanie sekcyjne; CC BY 4.0; http://www.nature.com/articles/srep12805
Mózg Knuta; badanie sekcyjne; CC BY 4.0; http://www.nature.com/articles/srep12805

Przytoczone za Scientific Reports zapalenie mózgu jest chorob rzadk nawet u ludzi, nie zdarzy這 si te dot康, by zdiagnozowano je u innych ani瞠li cz這wiek zwierz徠, co czyni przypadek Knuta szczególnie interesuj帷ym i cennym. Przejd幟y jednak do natury samego schorzenia.


Zapalenia mózgu mog przebiega wed逝g ró積ych mechanizmów, 瞠 tak zaczn truizmem. Cz窷 przypadków jest do嗆 intuicyjnie zrozumia豉 – to przede wszystkim przypadki infekcyjne – czy to wirusowe (na blogu pojawi造 si ju na przyk豉d zapalenia mózgu zwi您ane z odr), czy bakteryjne b康 grzybicze, czy nawet “glonowe”. Cz窷 jest nieco mniej oczywista i w tej chyba grupie nale瘸這by umie軼i zapalenia z kategorii autoimmunologicznych, w tym mi璠zy innymi w豉郾ie to, które najprawdopodobniej przyczyni這 si do zgonu nied德iedzia. Ten konkretny podtyp autoimmunologicznego zapalenia mózgu jest nowy nie tylko dla nied德iedzi, tak瞠 u ludzi wydziela si go od kilku zaledwie lat (pierwsze opracowanie pochodzi z 2007 roku) i pierwotnie opisano go jako zespó paranowotworowy towarzysz帷y 豉godnym nowotworom jajnika. Zespo造 paranowotworowe literatura medyczna definiuje jako – “grup stanów klinicznych zwi您anych z nowotworami, ale nieb璠帷ych bezpo鈔ednim nast瘼stwem miejscowego naciekania nowotworowego lub przerzutów”, czyli efekt np. wydzielanych przez komórki raka hormonów b康 reakcje immunologiczne zwi您ane z obecno軼i guza (temat sk康in康 fascynuj帷y i by mo瞠 materia na kolejny artyku). Rych這 pojawi造 si coraz to liczniejsze doniesienia, z których jasno wynika這, 瞠 obok zapale towarzysz帷ym nowotworom, zapalenia mózgu tego typu mog przydarza si tak瞠 samodzielnie (równie zreszt u dzieci), a st康 ju tylko krok dzieli badaczy od przyjrzenia si listom pacjentów neurologicznych, u których nie zdo豉no dot康 zidentyfikowa szczegó這wych przyczyn zmian zapalnych uk豉du nerwowego i doj軼ia do wniosku, 瞠 by mo瞠 wszystkich pacjentów z tej jak瞠 dla diagnostów niesatysfakcjonuj帷ej grupy nale瘸這by bada pod k徠em obecno軼i przeciwcia przeciwko receptorom NMDA.


No w豉郾ie. Przeciwcia豉. Receptory. Doszli鄉y w豉郾ie do sedna problemu.


Neurony w hodowli komórkowej – jasnozielone kropki to miejsca, w których przeciwcia豉 zwi您a造 si z receptorami NMDA; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707140/
Neurony w hodowli komórkowej – jasnozielone kropki to miejsca, w których przeciwcia豉 zwi您a造 si z receptorami NMDA; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707140/

De facto ju sama nazwa – zapalenie mózgu z obecno軼i przeciwcia przeciwko receptorom NMDA – chorob definiuje, taka definicja zapewne jednak niewiele komu mniej obeznanemu z tajnikami neurobiologii wyja郾i – spróbujmy troch j odczarowa.


Zako鎍zenie nerwowe z obrazem po陰czenia synaptycznego – widoczne p璚herzyki synaptyczne; wikipedia, domena publiczna
Zako鎍zenie nerwowe z obrazem po陰czenia synaptycznego – widoczne p璚herzyki synaptyczne; wikipedia, domena publiczna

Zacznijmy od receptorów NMDA czyli NMDAR (receptorów N-metylo-D-asparaginowych, tak wiem – teraz brzmi jeszcze gorzej :) ), tych ma造ch 鈍iec帷ych kropeczek z powy窺zej fotografii. Pe軟i one na powierzchni neuronów funkcj receptorów dla glutaminianu, czyli to z nimi w豉郾ie (cho nie tylko z nimi) wi捫e si ten gówny pobudzaj帷y neuroprzeka幡ik o鈔odkowego uk豉du nerwowego (szacuje si, 瞠 nawet oko這 50% neuronów OUN wykorzystuje glutaminian jako neuroprzeka幡ik). Sam glutaminian wyprodukowany uprzednio w komórkach gleju po przetransportowaniu do zako鎍zenia nerwowego czeka na odpowiedni moment w p璚herzykach synaptycznych. Uwolniony 陰czy si ze swoimi receptorami, aktywuj帷 dziesi徠ki procesów niezb璠nych do poprawnego funkcjonowania mózgu. Znamy kilka typów receptorów dla glutaminianu, jednym z nich (nazwanym od substancji, która w warunkach eksperymentalnych wybiórczo si z nim wi捫e) jest w豉郾ie receptor NMDA. Sam receptor ma form zbudowanego z czterech cz窷ci  (dwóch par oznaczanych odpowiednio jako GluN1 lub NR1 i dwóch GluN2, czyli NR2) kana逝 pozwalaj帷ego po zwi您aniu glutaminianu (przy “wspó逝dziale” glicyny b康 D-seryny) na przep造w do wn皻rza komórki jonów wapnia, co z kolei przyczynia si do zmian aktywno軼i rozlicznych od wapnia zale積ych enzymów, a przez to do odpowiedniej modyfikacji “dzia豉nia” komórki.


W warunkach fizjologicznych pobudzenie receptorów NMDA pe軟i kluczow rol mi璠zy innymi w procesach neuroplastyczno軼i i uczenia si (cho s one powszechnie obecne w mózgowiu, szczególnie liczne s w hipokampie i j康rze migda這watym), st康 te pomys造 wykorzystania modulacji NMDAR w terapii choroby Alzheimera (by mo瞠 s造szeli軼ie kiedy o memantynie), jednocze郾ie intensywnie bada si ich rol w zaburzeniach afektywnych, a nawet w schizofrenii. No ale nie odbiegajmy ju od samego zwi您anego z naszymi receptorami zapalenia mózgu.


Przeciwcia豉 (ró穎we igreki) nie pozwalaj glutaminianowi zwi您a si ze swoim receptorem, tak i pozostaje on zamkni皻y; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707140/
Przeciwcia豉 (ró穎we igreki) nie pozwalaj glutaminianowi zwi您a si ze swoim receptorem, tak i pozostaje on zamkni皻y; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707140/

Otó w tym konkretnym schorzeniu obserwuje si – tak we krwi, jak i w p造nie mózgowo-rdzeniowym – przeciwcia豉 przeciwko podjednostce NR1 receptora. Przeciwcia豉 te wi捫 si z receptorami i… hmmm… to, co dzieje si pó幡iej nadal nie jest w pe軟i jasne. Cz窷 autorów sugerowa豉, 瞠 mechanizm jest prosty, jak na s御iednim obrazku. Przeciwcia豉 blokuj miejsce, w którym powinien wi您a si z receptorem glutaminian, w zwi您ku z czym receptor nie zostaje aktywowany, kana nie otwiera si, wap nie przep造wa, komórka nie ulega pobudzeniu – zupe軟ie jak w przypadku farmakologicznej blokady receptorów. Logiczne, prawda? Niby tak. To jedna z mo磧iwych 軼ie瞠k. Drug opcj opisali na podstawie bada na gryzoniach autorzy pracy opublikowanej w zesz造m roku w Annals of Neurology, potwierdzaj帷 zreszt pojawiaj帷e si ju kilka lat wcze郾iej doniesienia. Wed逝g ich obserwacji u podstawy problemu tkwi nie tyle blokowanie receptorów przez przeciwcia豉, ile wywo豉na zwi您aniem przeciwcia豉 internalizacja. Tak, wiem, kolejne s這wo ma這 przyjazne czytelnikowi, ale akurat to stosunkowo 豉twe do rozszyfrowania – chodzi o to, 瞠 pod wp造wem przeciwcia receptory “znikaj” z powierzchni komórki, chowaj帷 si do jej wn皻rza (tak, tak w豉郾ie – komórka z mikroskopijnym Blurp! i Mlask! wci庵a zawini皻e w b這nowe p璚herzyki receptory do 鈔odka), przez co pomimo obecno軼i glutaminianu komórka nie ulega pobudzeniu, bo receptorów jest zbyt ma這 (internalizacja NMDAR to zreszt zjawisko wcale nie tylko patologiczne, obserwowane tak瞠 podczas zupe軟ie fizjologicznych procesów rozwojowych uk豉du nerwowego). Ta druga koncepcja wydaje si mie du穎 silniejsze podstawy, cho nie mo積a wykluczy wspó責zia豉nia obu mechanizmów – pami皻ajcie, 瞠 mówimy o chorobie relatywnie nowej i wiele jeszcze bada przed nami.


Obraz mikroskopowy potworniaka jajnika – po lewej nab這nek oddechowy, po prawej tkanka nerwowa; Dr Mihai Danciu, http://www.pathologyatlas.ro
Obraz mikroskopowy potworniaka jajnika – po lewej nab這nek oddechowy, po prawej tkanka nerwowa; Dr Mihai Danciu, http://www.pathologyatlas.ro

W pierwszych opisanych seriach przypadków – tych u kobiet z 豉godnymi nowotworami jajnika – pochodzenie przeciwcia w豉軼iwie nie jest zagadk, nie o byle jakie bowiem zmiany chodzi, nie o wókniaki czy gruczolaki, a o potworniaki (owszem, powstanie kiedy osobna notka o potworniakach). Zmiany o tyle charakterystyczne, 瞠 b璠帷e de facto konglomeratami tkanek najró積iejszej natury – w potworniaku mo積a znale潭 tak elementy skórne, jak i kostne, mo積a napotka utkanie tarczycy, jak i chrz御tki, mo積a te wreszcie, i wcale nie jest to zjawisko bardzo rzadkie, natkn望 si na elementy tkanki nerwowej. Tak, w豉郾ie, fragmenty mózgu w jajniku. Je郵i tkanka nerwowa obecna w potworniaku wywo豉 reakcj immunologiczn, powsta貫 przeciwcia豉 mog atakowa tak瞠 nienowotworowe tkanki “gospodyni”. Wi璚ej w徠pliwo軼i dotyczy pacjentów, u których wykryto nowotwory innego typu b康 nowotworów nie wykryto wcale (jak u naszego nied德iedzia), a ci ostatni stanowi nawet do 40% przypadków zapalenia mózgu z obecno軼i przeciwcia przeciwko NMDAR – tu nie mamy jeszcze jednoznacznych satysfakcjonuj帷ych wyja郾ie, cho pojawiaj si sugestie autoimmunizuj帷ego wp造wu wcze郾iejszych b康 towarzysz帷ych infekcji chocia瘺y.


Obraz mikroskopowy mózgu Knuta; widoczny naciek zapalny (ciemniejsze fioletowe kropki) i niezmienione komórki nerwowe – ciemniejsze ró穎we plamy na powi瘯szeniu po prawej; CC BY 4.0; http://www.nature.com/articles/srep12805
Obraz mikroskopowy mózgu Knuta; widoczny naciek zapalny (ciemniejsze fioletowe kropki) i niezmienione komórki nerwowe – ciemniejsze ró穎we plamy na powi瘯szeniu po prawej; CC BY 4.0; http://www.nature.com/articles/srep12805

Mimo i nie potrafimy jeszcze w pe軟i opisa patomechanizmów choroby, wiemy, 瞠 taka wyst瘼uje i 瞠 jest du穎 cz瘰tsza ni to si pierwotnie wydawa這 (osi庵aj帷 “zawrotn” cz瘰to嗆 rz璠u nawet 4% zapale mózgu). Wiemy te jakiego mniej wi璚ej obrazu mikroskopowego si w mózgowiu dotkni皻ym procesem chorobowym spodziewa, cho nie jest on podstaw diagnozy. I wiemy jak zweryfikowa podejrzenia – wykrycie przeciwcia teraz, gdy ju wiemy, 瞠 mog takowe wyst瘼owa to naprawd prosta sprawa, a wynik to rzecz prosta, de facto o charakterze zero-jedynkowym, pozostawiaj帷a doprawdy niewiele miejsca na w徠pliwo軼i. Albo przeciwcia豉 s, albo ich nie ma.


Susannah Cahalan, zdiagnozowana jako 217. przypadek naszego zapalenia mózgu opisa豉 swoj histori w do嗆 g這郾ej powie軼i (nie, nie czyta豉m, ale recenzje by造 pozytywne)
Susannah Cahalan, zdiagnozowana jako 217. przypadek naszego zapalenia mózgu opisa豉 swoj histori w do嗆 g這郾ej powie軼i (nie, nie czyta豉m, ale recenzje by造 pozytywne)

Klinika schorzenia tak瞠 jest nam znana (z wst瘼nym okresem grypopodobnym, pó幡iej narastaj帷ymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi obejmuj帷ymi m.in. pobudzenie, zaburzenia nastroju, omamy, napady drgawkowe, by w ko鎍u przej嗆 do pog喚biaj帷ych si powik豉 neurologicznych m.in. o charakterze ruchowym, jak mimowolne ruchy ko鎍zyn na przyk豉d), zatem jest szansa na jej wcze郾iejsze wykrycie i leczenie. Tak, bingo, to w豉郾ie szczególnie cenna wiadomo嗆. Zapalenie mózgu z obecno軼i przeciwcia przeciwko receptorom NMDA mo瞠my leczy i nie chodzi tylko o pacjentów nowotworowych, u których rzeczywi軼ie podstawowym elementem post瘼owania jest usuni璚ie guza. Okazuje si, 瞠 mo磧iwie szybkie wdro瞠nie immunoterapii daje bardzo dobre efekty, ze znacz帷 popraw u nawet ponad 80% pacjentów. A 瞠 obraz choroby bywa dramatyczny i niestety niekiedy 豉twy do pomylenia z najrozmaitszymi innymi zaburzeniami, by wspomnie chocia瘺y o przypadkach branych pocz徠kowo za zaburzenia natury czysto psychiatrycznej, warto pami皻a, 瞠 mamy do czynienia z chorob uleczaln. A przypadek nied德iedzia Knuta mo瞠 da nam szans lepszego diagnozowania podobnych schorze – i by mo瞠 równie ich leczenia – tak瞠 u zwierz徠.


(Przypominam tylko, 瞠 patologów mo瞠cie 郵edzi te na fejsbuku)


Literatura:

Anti-NMDA Receptor Encephalitis in the Polar Bear (Ursus maritimus) Knut. H Prüss, J Leubner,  NK Wenke, GÁ Czirják, CA Szentiks, AD Greenwood; Scientific Reports 2015;5:12805

Paraneoplastic anti–N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. J Dalmau, E Tüzün, HY Wu, J Masjuan, JE Rossi, A Voloschin, JM Baehring, H Shimazaki, R Koide, D King, W Mason, LH Sansing, MA Dichter, MR Rosenfeld, DR Lynch; Annals of Neurology 2007;6(1):25-36

Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. J Dalmau, AJ Gleichman, EG Hughes, JE Rossi, X Peng, M Lai, SK Dessain, MR Rosenfeld , R Balice-Gordon, DR Lynch; Lancet Neurology 2008;7(12):1091-8

N-methyl-d-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. SR Irani, K Bera, P Waters, L Zuliani, S Maxwell, MS Zandi, MA Friese, I Galea, DM Kullmann, D Beeson, B Lang, CG Bien, A Vincent; Brain 2010;133(6):1655-67

Koncepcja glutaminergiczna chorób afektywnych. A Permoda-Osip, J Rybakowski; Psychiatria Polska 2011;6:875–888

NMDA Receptor Activity in Neuropsychiatric Disorders. SE Lakhan, M Caro, N Hadzimichalis; Frontiers in Psychiatry 2013;4:52

Molecular Pathogenesis of Anti-NMDAR Encephalitis. H Ding, Z Jian, CM Stary, W Yi, X Xiong; BioMed Research International 2015;2015:643409

Young girl with psychosis, cognitive failure and seizures. IÖ Slettedal, HM Dahl, I Sandvig, J Dalmau, P Strømme; Tidsskrift for Den Norske Legeforening 2012;132(18):2073-6

Anti-NMDA-receptor encephalitis: a severe, multistage, treatable disorder presenting with psychosis. KP Wandinger, S Saschenbrecker, W Stoecker, JDalmau; Journal of Neuroimmunology 2011;231(1-2):86-91

Acute mechanisms underlying antibody effects in anti–N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. EH Moscato, X Peng, A Jain, TD Parsons, J Dalmau, RJ Balice-Gordon, Annals of Neurology 2014;76(1):108-19

Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis. EG Hughes, X Peng, AJ Gleichman, M Lai, L Zhou, R Tsou, TD Parsons, DR Lynch, J Dalmau, Rita Balice-Gordon; The Journal of Neuroscience 2010;30(17):5866-75

Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Psychiatry. MS Kayser, J Dalmau; Current Psychiatry Reviews 2011;7(3):189–193

Anti-NMDA-receptor encephalitis: a cause of psychiatric, seizure, and movement disorders in young adults. A Vincent, CG Bien; Lancet Neurology 2008;7(12):1074–1075

Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. J Dalmau, E Lancaster, E Martinez-Hernandez, MR Rosenfeld, R Balice-Gordon; Lancet Neurology 2011;10(1):63–74

Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. MJ Titulaer, L McCracken, I Gabilondo, T Armangué, C Glaser, T Iizuka, LS Honig, SM Benseler, I Kawachi, E Martinez-Hernandez, E Aguilar, N Gresa-Arribas, N Ryan-Florance, A Torrents, A Saiz, MR Rosenfeld, R Balice-Gordon, F Graus, J Dalmau; Lancet Neurology 2013;12(2):157-65

 



Paulina υpatniuk

Lekarka ze specjalizacj z patomorfologii, pasjonatka popularyzacji nauki, wspó速wórczyni strony po鈍i璚onej nowinkom naukowym Nauka g逝pcze, ateistka, feministka. Prowadzi blog naukowy Patolodzy na klatce. (Wszystkie publikowane tu teksty Pauliny υpatniuk ukazuj si najpierw na jej blogu.)