Zawodnicy – i trudności – w wyścigu do wyleczenia COVID

Można powiedzieć, że wirusologia w 2020 roku jest w miejscu, w jakim bakteriologia była w 1920 roku. W owym czasie większość ekspertów w tej dziedzinie – włącznie z Alexandrem Flemingiem i jego mentorem, Sir Almrothem Wrightem (przezywanym przez wrogów  Sir Always Wrong [Zawsze w Błędzie]) — uważali, że chemiczna terapia, która zabija bakterie bez szkody dla pacjenta, jest beznadziejną mrzonką. Zamiast tego, mówili, sposobem na walkę z bakteriami jest stymulowanie układu odpornościowego organizmu. „Stymulować fagocyty!” było zawołaniem bojowym na wpół fikcyjnego wcielenia Wrighta -  Sir Colenso Ridgeona – w sztuce George’a Bernarda Shawa The Doctor’s Dilemma (chodziło o białe krwinki). Szczepionki powinny być używane do zarówno leczenia, jak zapobiegania infekcjom, uważali Wright i Fleming. Fleming następnie wywrócił tę teorię do góry nogami przez odkrycie penicyliny w 1928 roku.

Są dwie przyczyny tego, że nie mamy niczego na półce, co może być użyte do leczenia chorób wirusowych: jedna jest biologiczna, druga ekonomiczna. Problemem biologicznym, jak pisał Amesh Adalja z Johns Hopkins University w proroczym wezwaniu do broni tuż zanim uderzyła pandemia, jest to, że wirusy nie mają własnej biochemii, ponieważ pożyczają naszą.  

Odmiennie niż przy, na przykład, gruźlicy, nie bardzo jest co atakować. Jak powie ci każdy lekarz, antybiotyki są bezużyteczne do walki z wirusami. Zakłócają maszynerię, która znajduje się tylko w bakteriach, ale nie ma żadnego odpowiednika tej maszynerii w wirusach – które są po prostu grupką genów (15, jak w wypadku Sars-CoV-2) pożyczających maszynerię naszych ciał, by się replikować.

Problemem jest to, że wirusy różnią się jeden od drugiego, więc lekarstwo, które działa na jednego wirusa, rzadko kiedy działa na inne wirusy. Leki, które działają przeciwko HIV-1, głównej przyczyny Aids, czasami nie działają nawet przeciwko HIV-2, łagodniejszej wersji tego wirusa. Te, które działają przeciwko wirusom opryszczki, nie zabijają bardzo podobnego cytomegalowirusa. Jeden lek przeciwgrypowy działa tylko przy grypie A, ale nie przy grypie B. Jeden środek antywirusowy zabija tylko jeden genotyp żółtaczki C. Nie jest przypadkiem, że antywirusowe leki zdolne do atakowania więcej niż jednego typu wirusa, takie jak rybawiryna, są także najbardziej toksyczne dla pacjenta, ponieważ atakują również maszynerię gospodarza.

Tutaj pojawia się argument ekonomiczny. Bardzo specjalistyczne leki nie zwracają olbrzymich sum, jakie są niezbędne, by przeprowadzić je przez próby kliniczne, by dowieść ich skuteczności. Wiele wirusów powoduje krótkotrwałe choroby – może tylko kilkudniowe. Pacjenci nie przychodzą więc po kolejne recepty, jeszcze bardziej uszczuplając bodźce do tworzenia nowych leków. Aids i opryszczka są długotrwałymi wyjątkami – choroby przekazywane płciowo muszą przyczajać się w genach, by dać człowiekowi czas na zarażenie nowego partnera – i dlatego ściągnęły uwagę firm farmaceutycznych. Do czasu, kiedy niektóre leki były gotowe, by rozpocząć próby przeciwko Eboli w epidemii  2014-15 w Afryce Zachodniej, było już po niej.  

Inhibitory proteaz

Niemniej bitwy przeciwko HIV, Eboli i SARS zostawiły nas z wieloma więcej kandydatami do leczenia COVID-19 niż mielibyśmy w innym wypadku. Długie poszukiwania leków na Aids zostały w końcu uwieńczone powodzeniem przy pomocy leków o nazwie inhibitory proteaz, które działają przez zapobieganie „rozłamowi” (precyzyjnemu rozdzieleniu) cząsteczki białka, co jest niezbędne dla manewru, przy pomocy którego wirus dostaje się do komórki.

Inhibitory proteazy są na ogół bardzo specyficzne, więc te na HIV niekoniecznie są użyteczne przeciwko Sars-CoV-2. Jednak inny inhibitor proteaz, o nazwie mesylan kamostatu, już zatwierdzony do używania w Japonii jako leczenie zapalenia trzustki, wygląda obiecująco. W 2012 roku odkryto, że działa przeciwko SARS w laboratorium. Jeśli zadziała w tym wypadku, mesylan kamostatu będzie bezużyteczny przeciwko większości innych wirusów, co w normalnych czasach  oznaczałoby brak opłacalności, ale w pandemii tych rozmiarów japońska firma Ono Pharmaceutical nie straci.

Remdesiwir

Wynaleziony przez Gilead Sciences, firmę z Kalifornii, która stworzyła kilka leków na HIV, ten lek oszukuje komórkę, by tworzyła fałszywą wersję, kiedy kopiuje geny wirusa, zrobione w alternatywnej wersji DNA o nazwie RNA. Teoretycznie, taka sztuczka powinna działać przeciwko każdemu wirusowi, który używa RNA dla swoich genów i nie powinna szkodzić pacjentowi, którego geny zrobione są z DNA. W 2015 remdesiwir działał przeciwko Eboli u małp, ale podczas epidemii w Kongo w 2018 roku, nie stanowił o wystarczającej różnicy u pacjentów chorych na Ebolę w porównaniu do innych leków.

W laboratorium remdesiwir zabija rozmaite koronawirusy i niedawno doniesiono, że wyleczył koty z infekcji koronawirusem. Podczas obecnej epidemii pospiesznie użyto go w Ameryce dla umierających ludzi. Wstępne wyniki są obiecujące i spowodowały nagły wzrost optymizmu. Z niecierpliwością oczekuje się na wyniki większych, kontrolowanych prób. Jednak remdesiwir jest mało prawdopodobny jako cudowne rozwiązanie, ponieważ prawdopodobnie najlepiej jest brać go na samym początku infekcji, ale nie chciałbyś brać go, jeśli objawy są łagodne. Jest podawany dożylnie i ma kilka paskudnych skutków ubocznych.

Fawipirawir

Więcej nadziei wiąże się z fawipirawirem, sprzedawanym jako Avigan, jednym z niewielu leków przeciwwirusowych, który wykazuje obietnicę działania przeciwko więcej niż jednemu rodzajowi wirusa. Co dziwaczne, jest produkowany przez filię Fujifilm, która przeprowadziła dywersyfikację w środki chemiczne i farmaceutyczne, by uniknąć losu Kodaka. Wynaleziony podczas poszukiwań terapii przeciwko opryszczce, od tego czasu wykazał obietnicę przeciwko grypie. Chociaż w laboratorium uzyskano dobre wyniki, był tylko częściowo skuteczny przeciwko Eboli w Gwinei w 2014 roku, ale wstępne próby na 80 pacjentach w Chinach w tym roku sugerują, że może przyspieszyć czas zdrowienia dla pacjentów z COVID, być może obcinając ten czas o połowę. Tak więc Fujifilm pospiesznie zwiększa obecnie produkcję i lek dopuszczono do używania przeciwko koronawirusowi w Japonii. Dobrą wiadomością jest to, że jest to tabletka, nie zaś zastrzyk, i ma niewiele skutków ubocznych, choć nie dla ciężarnych kobiet, dla których nie jest bezpieczny.

Paląca potrzeba związana z wirusową pandemią jest żyznym gruntem dla przesady. Tamiflu, lek na grypę, jest jednym z najlepiej sprzedających się leków na świecie i rządy wydały miliardy na gromadzenie zapasów tego leku podczas paniki świńskiej grypy w 2009 roku, co przyniosło niemałe korzyści, szczególnie firmie Roche. W długiej kampanii „British Medical Journal’ kwestionowano skuteczność Tamiflu, wskazując, że nie wykazano jego skuteczności w kontrolowanych, losowych badaniach. Obrońcy leku mówią, że jest to niesprawiedliwe, bo częściowa skuteczność tego leku jest tak dobrze ustalona, że obecnie byłoby nieetyczne świadome nie podanie go połowie pacjentów w takim badaniu. W każdym razie Tamiflu nie zadziała przeciwko koronawirusowi: jego celem jest enzym używany tylko przez wirusy grypy.  

Przeciwciała monoklonalne

Jeśli chemiczne leczenie nie zadziała, może zrobią to tak zwane przeciwciała monoklonalne.  Jeśli ktoś wyzdrowieje, jego organizm produkuje przeciwciała, by zdusić wirusa. Dzisiaj można produkować masowo dokładne kopie przeciwciał, które działają, używając inżynierii genetycznej. Znane jako przeciwciała monoklonalne okazały się one najlepszym sposobem leczenia pacjentów chorych na Ebolę w Kongo w 2018 roku, kiedy amerykańska firma biotechnologiczna, Regeneron, wyprodukowała koktajl ludzkich przeciwciał używając genetycznie zmodyfikowanych myszy. Regeneron pospiesznie pracuje teraz nad nowym koktajlem przeciwciał COVID-19 i ma nadzieje, że będzie miała gotowy produkt do testów na początku lata. Zrobienie z tego jednak masowej produkcji nie będzie tak łatwe jak dla chemicznych tabletek.

Hydroksychlorochina

Francuskie badania sugerują, że hydroksychlorochina, lek na malarię, za którym opowiada się Donald Trump, może być przynajmniej częściowo skuteczny, szczególnie jeśli jest używany w połączeniu z antybiotykiem azytromycyną. Nadal jednak oczekujemy na badania kliniczne. Nie jest jasne, jak to działa: w końcu, malaria nie jest powodowana ani wirusem, ani bakterią, ale pasożytem. Hydroksychlorochiny używa się jednak przeciwko reumatoidalnemu zapaleniu stawów i chorobie autoimmunologicznej, toczeń rumieniowaty. W laboratorium wydaje się spowalniać i hamować zarażanie komórek przez koronawirusa.

Hydroksychlorochina ma także tendencję do łączenia się z metalem cynkiem, a istnieją systematyczne i wiarygodne doniesienia, że cynk albo powstrzymuje namnażanie się wirusów, albo pomaga reakcji immunologicznej na nie. Najwyższej jakości przegląd prób klinicznych stwierdził, że pastylki cynku skracają długość trwania przeziębienia, w jakiś sposób zakłócając replikację wirusa. Nie wydaje się, by był to tylko efekt malejących korzyści, przy którym zbyt mało cynku, podobnie jak zbyt mało witaminy D, jest szkodliwe, ale kiedy masz tego dosyć, posiadanie jeszcze więcej nie jest lepsze. Jeśli jednak jest, to aż do jednej czwartej ludzi w krajach rozwijających się ma niedobory cynku, a niedobory cynku są również częste wśród starszych ludzi w krajach zachodnich, więc może to być częścią wyjaśnienia, dlaczego niektórzy starsi ludzie są poważniej dotknięci chorobą. Krótko mówiąc, suplement cynku, który jest tani i nie przynosi zysków wielkim firmom farmaceutycznym, a więc jest zaniedbywany, może okazać się użyteczny. Intrygująco, zbyt dużo cynku zabija poczucie smaku, jak to w wielu wypadkach robi także COVID-19.

Wziąwszy to wszystko razem, jestem teraz optymistycznie nastawiony, że w ciągu miesiąca lub dwóch więcej leków, które obecnie się sprawdza, okaże się skutecznymi i bezpiecznymi terapiami. Przygotowani przez AIDS i Ebolę wiemy teraz, gdzie szukać środków chemicznych, które hamują wirusy, lub zapobiegają replikacji wirusów, w sposób, jakiego nie znaliśmy 20 lat temu. Jeśli ludzie będą mogli wziąć tabletkę, która radykalnie zredukuje niebezpieczeństwo śmierci i usunie objawy choroby zanim będą potrzebowali hospitalizacji, to może nie będziemy musieli czekać na szczepionkę, by zakończyć zamkniecie i osiągnąć odporność stada.

Pierwsza publikacja w The Spectator

The contenders – and challenges – in the race to cure COVID

Rational Optimist, 25 kwietnia 2020

Tłumaczenie: Małgorzata Koraszewska