Małe kroki, czyli białko, które nie jest młotem na raka (ale i tak się przydaje)

Literatura fachowa zajmuje się wszak nie od dziś zagadnieniami kontaktu pomiędzy ludźmi parającymi się nauką zawodowo i światem dziennikarskim, a wokół tego, jak promować naukę, powstają całe zestawy poradników. A jednak komunikacja nadal kuleje.

Przyczyn takiego stanu rzeczy jest mnóstwo, by zacząć chociażby od trywialnej konstatacji – żeby nawiązać rzeczywiście owocną współpracę, obie strony muszą być zainteresowane kontaktem i obie muszą włożyć weń trochę wysiłku: jedna, by wytłumaczyć, druga, by zrozumieć. A i dobre chęci nie zawsze wystarczą. W końcu media rządzą się prawami nie zawsze sprzyjającymi rzetelnemu tłumaczeniu spraw często trudnych i skomplikowanych. News ma być atrakcyjny, nośny, ma się często klikać i łatwo sprzedawać. Trudno jest tymczasem sprzedać publiczności w atrakcyjny sposób historię o tym, jak to zespół badawczy, bazując na setkach opublikowanych wcześniej artykułów, zdołał zaobserwować, że małe białko X w pewnych okolicznościach może… nie, nie leczyć raka, ale może w pewnym konkretnym odsetku przypadków nowotworu Y w określonym stadium pomóc w wyborze optymalnej metody terapeutycznej. No nie brzmi to równie efektownie, jak “Potężny imbirowy MŁOT na raka!!!” (tytuł autentyczny, rozprowadzany przez pewien portal poświęcony, choć nie szerzeniu nauki niestety; szczęśliwie media chcące uchodzić za poważniejsze zazwyczaj starają się formułować swoje doniesienia nieco oględniej). W ogóle nie brzmi efektownie, a przecież tak właśnie wygląda większość postępów w nauce. To drobne kroczki popychające żmudnie naszą wiedzę o kolejne milimetry do przodu.

I wcale nie wymyślam sobie teraz na szybko historyjki o małym białku X. Nie muszę. Mam na myśli całkiem prawdziwe białko i nawet nazwę jego tylko trochę zamaskowałam. Tak naprawdę nazywa się nie X, a CDX2 i kiedyś już o nim wspominałam. Być może pamiętacie jeszcze notkę o białku, dzięki któremu nie sklejają się chromosomy. Wspominałam w niej przy okazji o kilku ważnych przeciwciałach szczególnie przydatnych w codziennej patologicznej pracy i o białkach przez nie wykrywanych. Było pośród nich także CDX2 właśnie. Niby też była to historia pewnego niepozornego białka, jednak opowieść była potencjalnie nieco bardziej zajmująca. W końcu clou przekazu stanowiło odkrycie czym właściwie i w jaki sposób biało Ki-67 się zajmuje. W badaniach nad CDX2 tymczasem najważniejsze jest, że okazało się, że czasem go nie ma, choć być powinno i że ma to pewne implikacje dla chorych. A właściwie dla pewnej ściśle wyselekcjonowanej ich grupy.

W artykule o niesklejających się chromosomach podsumowałam CDX2 jako po prostu coś, co się odpowiednimi przeciwciałami barwi w jelicie, dzięki czemu można w razie ewentualnych wątpliwości upewnić się, że to z jelita się właśnie dana tkanka wywodzi. Nie brzmi przesadnie istotnie, prawda? W końcu jelito to jelito – jakie jest, każdy widzi. Ha, chciałoby się. Tyle że główne zastosowanie naszego białka X nie polega zazwyczaj wcale na upewnianiu się, że jelitem jest jelito po prostu, bo rzeczywiście – widzimy je i zwykle nic sprawdzać nie musimy. 

Schody zaczynają się w przypadku nowotworów z jelita (a właściwie z nabłonka jelitowego) się wywodzących. Te już nie zawsze prezentują się w sposób całkiem oczywisty, zwłaszcza, gdy pod postacią przerzutów przycupną sobie gdzieś w płucu. I zgaduj teraz czy to z jelita te guzki, czy może skądinąd. A może to nietypowy tubylec po prostu? I odwrotnie – raki gruczołowe wywodzące się z innych niż jelito narządów potrafią wszak również zagnieździć się gdzieś w okrężnicy, udając zmianę lokalną – swój chłopak przecież, prawda? Siedzi w jelitku, ma gruczoły niczym jelitko, czegóż chcieć więcej? A tu niespodzianka. Intruz z innej dzielnicy. Takie przypadki to nie czcze hipotetyzowanie wcale, to codzienność w patomorfologii.

Chcecie przykładów? Ot, mężczyzna, siedemdziesieciojednolatek z żółtaczką. Podwyższony poziom enzymów wątrobowych, podwyższony poziom bilirubiny, podwyższone CA19.9, marker stosowany w diagnostyce raka dróg żółciowych przede wszystkim (ale obserwowany także w innych nowotworach i chorobach nie tylko nowotworowych, o czym warto pamiętać przy badaniach tzw. markerów nowotworowych). Pacjent z historią dwóch leczonych już wcześniej nowotworów (raka jelita grubego i czerniaka), a tu wszystko wskazuje na trzeci – rezonans magnetyczny (MRI) pokazuje zmianę rozrostową w świetle wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, to samo mówi ERCP (endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna, badanie pozwalające endoskopowo zajrzeć do dróg żółciowych, a w razie potrzeby także pobrać wycinki), a i wycinki pod mikroskopem krzyczą nieomalże o raku dróg żółciowych. Cholangiocarcinoma zatem, stwierdzono i postanowiono wyciąć odpowiedni fragment wątroby. Wycięty materiał zbadano gruntownie, odkrywając przy okazji liczne drobne guzki w samej wątrobie, a w miejscu zauważonym wcześniej w MRI – polipowaty guzek średnicy 1,2 cm.

Tyle że pod mikroskopem obraz zaczął budzić pewne wątpliwości. Brodawkowate układy raka gruczołowego przewodów żółciowych wyglądały nieco inaczej niż utkanie raka budującego guzki wątroby, a jeśli coś nie pasuje, należy zbadać rzecz bardziej szczegółowo, stąd sięgnięto po immunohistochemię, w tym po przeciwciała przeciwko naszemu “Białku Barwiącemu się w Jelicie”. A wyniki przypomniały nieobcą przecież patomorfologii wiedzę, że przerzuty potrafią wyglądać różnie, niekoniecznie tak, jak wyglądał guz pierwotny i niekoniecznie wcale tak, jak wyglądają kawałek choćby obok. Choć prezentujące się w histopatologii odmiennie, zarówno guzki wątroby, jak i zmiany wewnątrzprzewodowe dróg żółciowych były przerzutami. Raka gruczołowego jelita grubego. A w drugą stronę? W końcu obiecywałam także i przerzuty do jelita.

Cóż, w drugą stronę de facto to samo. Nowotwory bywają podstępne. Kobieta tym razem. Siedemdziesięciopięcioletnia. Trafiła do szpitala z powodu obserwowanych od miesiąca krwawień z odbytnicy. Jeśli dodać do tego dokuczające jej bóle brzucha, podejrzenie raka jelita grubego nasuwa się właściwie samo, mimo że wykonywana kilka lat wcześniej kolonoskopia nie uwidoczniła żadnych potencjalnie niepokojących zmian, żadnych niegroźnie choćby wyglądających polipków, a ewentualne polipy ani nie pojawiają się przecież z dnia na dzień, ani z dnia na dzień nie ulegają przemianie w nowotwory złośliwe. To proces wieloletni.  Cóż, kolonoskopię powtórzono jednak i tym razem coś niepokojącego znaleziono. Dwucentymetrowy owrzodziały guz nie przytykał jelita (nie przyczyniał się do powstania niedrożności, jeśli uprzeć się przy formalnej terminologii), ale też rak wcale nie musi tego czynić. Nic nie musi, choroby onkologiczne potrafią niekiedy bardzo różnie przebiegać. Obraz mikroskopowy nie był żadną niespodzianką. Ot, rak gruczołowy. Nie do końca za to spodziewane okazały się wyniki badań dodatkowych. CDX2 nie udało się wybarwić wcale, a pozostałe odczyny immunohistochemiczne wskazały również nie na jelito grube jako źródło raka, a macicę. Owrzodziały guz esicy okazał się być przerzutem raka trzonu macicy (raka endometrium), najczęstszego zresztą czysto ginekologicznego nowotworu złośliwego (dwukrotnie częstszego niż rak szyjki macicy). Samo tylko oko, choćby i specjalistyczne  czy choćby i uzbrojone w mikroskop potrafi niekiedy być bezradne bez najróżniejszych badań dodatkowych.

Powinnam teraz zapytać dramatycznym tonem czy myślicie, że to już wszystko, co możemy z naszego białka wyciągnąć, ale nie będę sztucznie budować napięcia, zaczęłam bowiem przecież od związku X, który, jakkolwiek nie brzmi to spektakularnie, może nam pomóc w doborze terapii dla niektórych chorych. Nie, nie chodzi o podstawową metodę leczenia, którą w raku jelita grubego będzie chirurgia. Jelito z guzem trzeba wyciąć, zmierzyć, opisać, sprawdzić jak głęboko rak nacieka, czy dotarł już do węzłów chłonnych (a jeśli tak, to do ilu), czy nie przekracza powierzchni pokrywającej jelito surowicówki lub czy nie zaczął wręcz już naciekać sąsiednich narządów. Uzbroiwszy się w te informacje, oceniamy stadium zaawansowania choroby (z angielska nazwiemy to stagingiem).

To niezwykle istotny etap pracy – zależnie od stopnia zaawansowania rokowania i dalsze losy chorej osoby mogą się różnić diametralnie – rak naciekający płytko, nieprzekraczający jeszcze warstwy mięśniowej ściany jelita i niezajmujący węzłów chłonnych rokuje doskonale. Nawet naciekanie nieco głębsze, sięgające okołojelitowej tkanki tłuszczowej czy wręcz ją przekraczające nie musi jeszcze wymagać dalszego poza chirurgią postępowania, problemem jednak było wyselekcjonowanie tej grupy pacjentów i pacjentek nowotworowych, która jednakowoż nawet na tym jeszcze etapie choroby, zanim rak dotrze do węzłów chłonnych, grożąc rozsiewem po całym organizmie, mogłaby skorzystać na włączeniu do leczenia dodatkowo chemioterapii – szacuje się, że chirurgia nie jest tu wystarczającym środkiem nawet u 20% spośród nich. U tego odsetka choroba wykazuje przygnębiającą tendencję do nawrotów, do progresji, do przerzutowania. Do tego wszystkiego, czego boimy się w schorzeniach onkologicznych. Mogłaby pomóc chemioterapia, ale trzeba by wiedzieć komu ją zaordynować.

Chemioterapia generalnie ma raczej kiepską prasę. Środowiska sprzyjające różnorakim formom tzw. medycyny alternatywnej straszą nią bezmyślnie (lub i całkiem “myślnie”, jeśli pamiętać, że altmed to wielki biznes przynoszący niemałe profity), a i całkiem z altmedami niepowiązane osoby boją się, pamiętając o działaniach niepożądanych terapii, jednak należy pamiętać, że lekarz/ka nie wdraża tej “strasznej chemii”, nie mając ku temu wskazań. W końcu jej działania niepożądane nie są mitem. Nim zaryzykuje się zdrowiem osoby i tak przecież obciążonej chorobą, trzeba wpierw wiedzieć, że ma ona szanse odnieść z tej formy leczenia wymierne korzyści i że rzeczone korzyści mają szanse przewyższyć koszt zdrowotny terapii. Jak zatem zadecydować kogo warto po zabiegu dodatkowo poczęstować koktajlem z cytostatyków? Kogo poddać leczeniu uzupełniającemu (adiuwantowemu)? Tu właśnie w sukurs przyjdzie nam być może biało CDX2.

Choć pisałam, że wykrywamy obecność CDX2 w nabłonku jelita grubego, kryją się w tym twierdzeniu pewne uproszczenia. Z jednej strony nie jest jelito jedynym narządem, w którym nasze białko znajdziemy (nie zawsze więc pomoże odróżnić nam od siebie poszczególne nowotwory), z drugiej – pewien odsetek raków jelita wydaje się CDX2 nie posiadać. Te właśnie, pozbawione naszego białka gruczolakoraki (a może ich być nawet około 10%), wydają się rokować gorzej i mieć znacząco większe (88–93%) ryzyko nawrotu choroby, jednocześnie jednak odnosząc istotnie większe korzyści z wcześniejszego wdrożenia leczenia uzupełniającego. Czy dalsze badania potwierdzą wnioski opublikowane w  The New England Journal of Medicine? Zobaczymy. Postęp w medycynie to nie tylko kroki małe, ale w dodatku koniecznie powtarzalne. Nie wystarczy ani jedna obserwacja, ani pojedyncze badanie, niezależnie od tego, jak cenne byłyby jego wyniki. Jednak choć rzecz wydaje się drobna, a zanim wejdzie do oficjalnych wytycznych, niemało wody jeszcze upłynie, prawdopodobnie może wpłynąć na nasze życia w dużo większym stopniu aniżeli rewelacje o potężnych młotach na raka i antyrakowych bombach z pomarańczy (tak, to też cytat). W końcu rak jelita grubego to trzeci w kolejności najczęstszy w Polsce nowotwór złośliwy mężczyzn i czwarty – kobiet, a efekty ewentualnego wdrożenia wiedzy z badań płynącej – w przeciwieństwie do skuteczności potężnego imbirowego młota – prawdziwe i widoczne nie tylko in vitro.

(Przypominam też, że patologów możecie śledzić również na fejsbuku – warto tam zaglądać, bo strona jest codziennie aktualizowana)

Literatura:

CDX2 as a marker for intestinal differentiation: Its utility and limitations. RS Saad, Z Ghorab, MA Khalifa, M Xu; World Journal of Gastrointestinal Surgery 2011;3(11):159-166

Intrabiliary Hepatic Metastasis of Colorectal Carcinoma Mimicking Primary Cholangiocarcinoma: A Case Report and Review of the Literature. Y Dong, H Patel, C Patel; Case Reports in Pathology 2016;2016:4704781

A Rare Case of Endometrial Cancer Metastatic to the Sigmoid Colon and Small Bowel. JA Hubers, A Soni; Case Reports in Gastrointestinal Medicine 2017;2017:Article ID 9382486

Primary Adenocarcinoma of the Colon with Metastases to the Mandible and Liver: A Case Report. ALDL Andrade, MA Gordón-Núñez, RCD Galvão, GAF Fernades, EM Santos, HC Galvão; International journal of odontostomatology 2015;9(2):307-312

CDX2 as a Prognostic Biomarker in Stage II and Stage III Colon Cancer. P Dalerba, D Sahoo, S Paik, X Guo, G Yothers, N Song, N Wilcox-Fogel, E Forgó, PS Rajendran, SP Miranda, S Hisamori, J Hutchison, T Kalisky, D Qian, N Wolmark, GA Fisher, M van de Rijn, MF Clarke; The New England journal of medicine 2016;374(3):211-222

Colon Cancer: What’s New for Stage Two? CR Boland, A Goel; The New England journal of medicine. 2016;374(3):277-278

Gastrointestinal cancer: CDX2: prognostic marker for high-risk colon cancer. L Hutchinson; Nature Reviews Clinical Oncology 2016;13(3):134-5

What We Know About Stage II and III Colon Cancer: It’s Still Not Enough. A Puccini, MD Berger, W Zhang, HJ Lenz; Targeted Oncology 2017;12(3):265-275

Prognostic Subgroups among Patients with Stage II Colon Cancer. CR Boland, A Goel; The New England journal of medicine 2016;374(3):277-278

 CDX2: Linking Cell and Patient Fates in Colon Cancer. ER Fearon, EH Huang; Cell stem cell2016;18(2):168-169

Lack of Caudal-Type Homeobox Transcription Factor 2 Expression as a Prognostic Biomarker in Metastatic Colorectal Cancer. BY Zhang, JC Jones, AM Briggler, JM Hubbard, BR Kipp, DJ Sargent, JG Dixon, A Grothey; Clinical Colorectal Cancer 2017;16(2):124-128

The tumor suppressor CDX2 opposes pro-metastatic biomechanical modifications of colon cancer cells through organization of the actin cytoskeleton. N Platet, I Hinkel, L Richert, D Murdamoothoo, A Moufok-Sadoun, M Vanier, P Lavalle, C Gaiddon, D Vautier, J-N Freund, I Gross; Cancer Letters 2017; 386:57-64

Prediction of chemotherapy benefit for colon cancers. JA Gilbert; Lancet Oncology2016;17(3):e91