Łowienie mikrobów u podstaw niedożywienia

Te wyniki sugerują, że ten rodzaj niedożywienia nie jest spowodowany tylko brakiem żywności, ale także obecnością niewłaściwych mikrobów.

Zespół ten zaczął badania nad kwasziorkor w Malawi kilka lat temu, kiedy zauważyli, że niektóre dzieci zapadły na tę chorobę, podczas gdy ich jednojajowe bliźnięta pozostały zdrowe. Skąd ta różnica? Bliźnięta miały takie same geny. Jadły ten sam pokarm. Żyły w tej samej wsi. Ale mikroby w ich kiszkach były zupełnie inne.

Społeczności mikrobów zmieniają się z czasem, podobnie do roślin kolonizujących wypalony las lub nową wyspę. Pierwsze pojawiają się porosty i mchy, zanim ustępują krzakom, a potem drzewom. Podobnie w jelitach, odżywiające się mlekiem mikroby ustępują tym, które odżywiają się materią roślinną. Fale gatunków następują po sobie i zastępują się, aż ustanowią stabilną, dojrzałą i bardziej zróżnicowaną społeczność.  W normalnych jelitach zabiera to około trzech lat. Ale u dzieci z kwasziorkor zmieniające się społeczności nie rozwijają się, pozostawiając je z niedojrzałym do ich wieku zestawem mikrobów.

Kiedy zespół Gordona przeszczepił te niedojrzałe społeczności myszom, które nie miały żadnych własnych mikrobów, gryzonie traciły wagę – ale tylko, jeśli jadły odpowiednik marnej diety z Malawi. Połączenie marnego odżywiania z niedojrzałymi zestawami mikrobów wywoływało kwasziorkor.

Ale które mikroby były ważne? Czy cała społeczność z jej setkami lub tysiącami gatunków? Czy też problem zależy od mniejszej grupy?  Gordon użył przeciwciała o nazwie IgA, żeby znaleźć odpowiedź na te pytania. Komórki odpornościowe uwalniają tę substancję do jelit, gdzie pokrywa ona mikroby, tworząc unieruchamiające powłoczki. Mniej więcej połowa bakterii w naszym przewodzie pokarmowym jest w ten sposób ograniczona. Przez przeszukiwanie wybranych gatunków „można użyć układu odpornościowego do szperania w mikrobiocie” – mówi Gordon.

Jego dwaj post-doktoranci Andrew Kau i Joseph Planer zaczęli od przeszczepiania mikrobów od pary 21-miesięcznych bliźniąt z Malawi – jeden z kwasziorkor i jeden bez – do pozbawionych mikrobów myszy. Użyli techniki zwanej BugFACS, żeby wyciągnąć bakterie ograniczone przez IgA. Właściwie użyli tego przeciwciała jak wędki, żeby wyłowić mikroby, które przyciągają uwagę układu odpornościowego.

W myszach skolonizowanych przez mikroby “kwasziorkor”, IgA wyciągnęły duże ilości Enterobakterii. Zespół przeniósł następnie te wybrane przez IgA mikroby do kolejnych pozbawionych mikrobów myszy. Gryzonie czuły się fatalnie. Połowa z nich zmarła w ciągu pięciu dni. Kiedy zespół spojrzał na ich jelita pod mikroskopem, zobaczyli masakrę.

Normalne jelita są ciasno wypakowane komórkami, żeby nie dopuścić do wślizgnięcia się mikrobów, oraz gęstym lasem wysokich wypustek do absorbowania składników odżywczych. W tych jelitach jednak komórki były rozstawione, a wypustki skurczone i w strzępach. Wyobraźcie sobie płot z wielkimi dziurami między spróchniałymi deskami. “[Wyściółka] była po prostu podarta - mówi Gordon. – To było wszechobecne i dramatyczne”.

Kau i Planer wyizolowali część bakterii z tej śmiercionośnej społeczności i zidentyfikowali zestaw 11 gatunków, które razem niszczyły jelita. Obejmował on trzy Enterobakterie i kilka powszechnie występujących w jelitach mieszkańców, takich jak Bacteroides fragilis i Bacteroides thetaiotamicron. Indywidualnie, te bakterie robiły bardzo niewiele szkód. Kolektywnie jednak doprowadzały do postrzępionych jelit i poważnej utraty wagi. „To nie jest tylko jeden aktor – mówi Gordon. – To wspólny wysiłek kilku organizmów”.

Tak jak poprzednio, zespół wykazał, że ta klika szkodziła tylko myszom na diecie z Malawi. Jeśli gryzonie jadły pożywne posiłki, mikroby były dobrotliwe. Jak zespół wykazał we wcześniejszej pracy, kombinacja diety i mikrobów prowadzi do złego stanu zdrowia.

Zespół użył tej samej techniki, żeby pokazać, że zdrowe bliźniaki, które nie zapadają na kwasziorkor, mają jelita o bogatej zawartości dwóch szczególnych bakterii. Pierwsza z nich, Akkermansia muciniphila, chroni myszy przed otyłością; wydaje się, że chroni je także przed niedożywieniem. Druga, Clostridium scindens, jest częścią grupy, która powstrzymuje układ odpornościowy przed zbyt silną reakcją. Niedawno wykazano, że samodzielnie blokuje infekcję swoim bardziej śmiertelnym kuzynem - Clostridium difficile, mikrobem, który powoduje poważną biegunkę. Te dwa mikroby wystarczyły, by obronić myszy przed innymi, bardziej niszczycielskimi.

Po wykonaniu eksperymentów na myszach, badacze wrócili do ludzi. Użyli techniki BugFACS na 19 parach bliźniąt w Malawi, żeby wydobyć z ich wnętrzności mikroby, w które celował IgA. I znaleźli ten sam wzór: więcej Enterobakterii oznaczało większe ryzyko zachorowania na kwasziorkor.

“To jest duży postęp w tej dziedzinie”, mówi Charlotte Kaetzel z University of Kentucky, która bada IgA. “Oczywiści, laboratorium Jeffa Gordona wprowadziło najnowsze metody do tego typu badań”. Jest ważne jej zdaniem, że zespół połączył eksperymenty na wolnych od mikrobów myszach, gdzie można było dokładnie kontrolować mikroby, z bezpośrednimi analizami kału dzieci zdrowych i niedożywionych.

Ten rodzaj podejścia jest podstawą w grupie Gordona. Nadaje wagi ich twierdzeniu, że mikroby w rzeczywistości powodują kwasziorkor, zamiast po prostu włączać się oportunistycznie oraz że wzór ich działania u myszy jest istotny dla ludzi.

Zespół próbuje teraz zrozumieć, jak 11 mikrobów, które zidentyfikowali, uszkadzają jelita i jak C. scindens i A. muciniphila udaremniają to. Chcą także wiedzieć, czy ten sam wzór stosuje się do niedożywionych ludzi w innych częściach świata, z innymi genami, dietami i praktykami kulturowymi. Na długą metę mają nadzieję na rozwiniecie sposobów analizowania mikrobów dziecka (może przy użyciu BugFACS), by rozpoznawać ryzyko niedożywienia zanim choroba zacznie dawać objawy, lub nawet stworzenie probiotyków zawierających bakterie, które mogą zapobiec chorobie w miejscach, gdzie żywności jest mało.   

Źródło: Kau, Planer, Liu, Rao, Yatsunenko, Trehan, Manary, Liu, Stappenbeck, Maleta, Ashorn, Dewey, Houpt, Hsieh & Gordon. 2015. Functional characterization of IgA-targeted bacterial taxa from undernourished Malawian children that produce diet-dependent enteropathy. Science Translational Medicine.http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa4877

PS: Napisałem dzisiaj dwa teksty o mikrobiomie. W tym Akkermansia chroniła myszy przed niedożywieniem spowodowanym przez inne mikroby i marne pożywienie. W drugim  Akkermansia była związana z chorobą zapalną u myszy, które jadły żywność pełną dodatków. W innych badaniach nad gryzoniami powstrzymuje ona myszy przed otyłością, ale występuje powszechniej w przypadkach nowotworów jelit. Wszystko to ilustruje tezę, jaką stawiałem wcześniej: każdy mikrob ma bardzo różniące się efekty w różnych kontekstach i okolicznościach. Nie ma uniwersalnie „dobrej” bakterii, nie ma uniwersalnie “zdrowego mikrobiomu”.

Fishing for the microbes behind malnutrition

Not Exactly Rocket Science, 25 lutego 2015

Tłumaczenie: Małgorzata Koraszewska