Ogony CAT osłabiają centralny dogmat – dlaczego ma to znaczenie i dlaczego nie ma

W pełnym brzmieniu hipotezą Cricka było to, że informacja może przejść od DNA do RNA, żeby zdeterminować strukturę białka, ale białka nie mogą określać sekwencji nowych białek i informacja w białkach nie może dokonać podróży powrotnej do genów – DNA nie może zostać przepisany przez białko. (Ta koncepcja – często nazywana “ epigenetyką” – była omawiana wiele razy.)

Centralny dogmat był wielokrotnie przedmiotem krytyki w ciągu ostatnich sześćdziesięciu lat, częściowo z powodu odkrywania nowych faktów, a częściowo dlatego, że niefortunne słowo „dogmat” działa jak piorunochron ściągający debaty (Crick powiedział później: „użycie słowa dogmat spowodowało więcej kłopotów niż to było warte” – ukuł ten zwrot nie zdając sobie sprawy z jego pełnych implikacji).

W artykule, który pojawił się w tym tygodniu w “Science”, badacze z kilku laboratoriów w USA, pod kierownictwem Jonathana Weissmana i Adama Frosta z UCSF oraz Onna Brandmana ze Stanford, odłupali jedną część centralnego dogmatu, która stwierdza, że białko nie może określić sekwencji aminokwasów innego białka. Odkryli, że w bardzo niezwykłych okolicznościach białko może określić sekwencję aminokwasów przez dodanie dwóch aminokwasów, alaniny i treoniny do jednego końca (końca „C”) białka, które jest syntetyzowane, ale które z jakiegoś powodu „zatrzymało się”.

Te świetnie nazwane ogony CAT (poprzednie zdanie daje wskazówkę, skąd ta nazwa) mogą zaznaczać uszkodzone białka (są one tylko częściowo ukończone, ponieważ biosynteza zatrzymała się), a więc można się ich pozbyć lub mogą umożliwić komórkom identyfikowanie struktur komórkowych – rybosomów – które spowodowały zatrzymanie się i które same mogą być wadliwe. Tworzą więc część funkcji porządkowych komórki i nie są częścią większości przykładów syntezy białek.

W artykule jest dużo trudnej biochemii – nie twierdzę, że wszystko rozumiem – skupię się więc na najbardziej uderzającej sprawie, o której autorzy, zaskakująco, w ogóle nie wspominają.

Te badania pokazują, że – ściśle mówiąc – Crick mylił się. W tych skrajnie niezwykłych warunkach (podkreślają to wielokrotnie w artykule) zestaw cząsteczek o nazwie elementy kontroli jakości rybosomów [ribosome quality control complex (RQC)] interweniują, żeby dodać ogony CAT. Angażuje to białko o nazwie Rqc2p, rekrutujące cząsteczki transportującego RNA (tRNA), które zbierają alaninę i treoninę. Do teraz sądzono, że tylko matrycowy RNA może rekrutować cząsteczki tRNA, żeby dodać „informację” do białka, to jest, dodawać aminokwasy (co dzieje się właśnie teraz w każdej komórce twojego ciała).

Z jednej strony to odkrycie jest fascynujące i rozszerza naszą wiedzę. Z drugiej, nie wstrząsa podstawami biologii i prawdopodobnie dlatego autorzy nie przytaczają wykładu Cricka z 1957 r. ani nie wspominają centralnego dogmatu (być może, próbowali umieścić swoje odkrycie w szerszym kontekście i recenzenci marudzili – niestety, „Science” pod wieloma względami jest zamkniętym forum – w odróżnieniu od pism o otwartym dostępie, takich jak „eLife”, nie publikuje komentarzy recenzentów; czego korzyści możemy omówić kiedy indziej).

Normalną praktyką jest rozdmuchiwanie i przesadzanie znaczenia wyników, powinniśmy więc być wdzięczni autorom za powstrzymanie się od triumfalnego ogłoszenia: “centralny dogmat obalony” lub czegoś podobnego. Prawda, jak zawsze jest ciekawsza od krzykliwej reklamy.

W 1970 r., po odkryciu odwrotnej transkryptazy, enzymu, który umożliwia wirusom RNA kopiowanie samych siebie w DNA (przeprowadzając rzekomo niemożliwy transfer informacji RNA→ DNA), Crick czuł się w obowiązku wyjaśnić, co właściwie rozumiał pierwotnie przez centralny dogmat. Jak powiedział wyraźnie w 1957 r., nie był to w rzeczywistości dogmat – coś, czego nie można kwestionować – była to hipoteza oparta na dostępnej wówczas wiedzy. Crick powiedział, że szlak RNA→ DNA jest możliwy, ale nie miał na to żadnych dowodów i nie widział dla tego żadnej funkcji biologicznej.

W wyjaśnieniu z 1970 r. Crick podkreślił trzy przekazy informacji, które jego zdaniem nigdy się nie zdarzą: białko → białko, białko → DNA i białko → RNA. Jednak nawet przedstawiając tak wyraźną tezę, Crick był ostrożny, podkreślając naszą ignorancję i kruchość dowodów, na których opierał swój nieco zrewidowany „dogmat”:

Nasza znajomość biologii molekularnej nawet jednej komórki – nie mówiąc już o wszystkich organizmach w przyrodzie – jest nadal nazbyt niepełna, by pozwolić nam na dogmatyczne twierdzenie, że jest to poprawne.

Następnie mówił o jednym potencjalnym wyjątku, chorobie “scrapie”, o której wiemy teraz, że patologiczne białka priony zmieniają kształt normalnych białek prionów z katastrofalnym rezultatem (to jest także podstawa “choroby szalonych krów” i jej ludzkiego odpowiednika, wariantu choroby Creuzfelda-Jacoba).

Zarówno w dobrotliwej, jak patogenicznej formie priona sekwencja aminokwasów pozostaje ta sama, nie ma więc przekazu informacji, jak ją definiuje centralny dogmat. Chociaż trójwymiarowa konformacja jest rodzajem informacji – istotnie, zaakceptował to Crick – zmiana wprowadzona przez białko priona przypomina prawdopodobnie bardziej działania kryształu, który rośnie przez gromadzenie identycznych kopii samych siebie.

Istnieją podobne efekty, kiedy białka opiekuńcze pozwalają białkom na poprawne złożenie się w naszych komórkach, umożliwiając w ten sposób ekspresję sekwencji informacji w trzech wymiarach.  

Nowe wyniki, pokazujące zachowanie Rqc2p, nie pozwalają jednak na takie manewry. Te odkrycia pokazują, że w bardzo specyficznych warunkach białko może zmienić sekwencję aminokwasów innego białka przez dodanie informacji, a jest to coś, co do czego Crick był pewien, że nie może się zdarzyć.  

Jednak w ogólnym rachunku nie ma to większego znaczenia, ponieważ jest jasne, że jest to skrajnie niezwykły wypadek. Olbrzymia większość syntezy białek obejmuje klasyczny przepływ informacji DNA → RNA → białko. Mimo tego uderzającego i dziwnego przykładu centralny dogmat pozostaje nienaruszony jako opis tego, jak funkcjonują nasze komórki. Jest to po prostu jeszcze jedna z tych nieznośnych rzeczy, w których pławi się biologia, a których nie znosi fizyka – wyjątek.   

Ta zrelaksowana postawa, którą podzielam z olbrzymią większością biologów, podkreśla różnicę między ogólnymi twierdzeniami lub hipotezami w biologii i aksjomatami lub prawami w matematyce lub fizyce. Wyjątki od centralnego dogmatu – nawet solidne przykłady informacji płynącej bezpośrednio od białka → DNA, których nadal nie znaleziono – zrewidowałyby radykalnie genetykę i ewolucję tylko, gdyby miały miejsce systematycznie i na szeroką skalę.

Przykład ogonów CAT kodowanych przez białka nie kwestionuje naszego podstawowego rozumienia. Jest fascynujący i może otworzyć drogę do nowych narzędzi biotechnologicznych. Ale praktycznie rzecz biorąc wszystkie istniejące wyniki i protokoły eksperymentalne pozostają nienaruszone, ponieważ funkcjonują znakomicie bez tego dodatkowego sposobu przekazywania informacji.

Powodem, że naukowcy akceptują centralny dogmat nie jest to, że jest to dogmat, ale to, że popierają go dowody. Kiedy znajdziemy nowe dowody, wówczas, jak to mówią Francuzi: Il n’y a que les imbéciles qui ne changent pas d’avis – tylko głupcy nie zmieniają zdania.

*****

Można przeczytać więcej o centralnym dogmacie, jego miejscu w naszym zrozumieniu tego, jak działa biologia i niedawnych wyzwaniach wobec niego w mojej książce Life’s Greatest Secret: The Race to Crack the Genetic Code, która ukaże się latem jako publikacja Profile (Wielka Brytania) i Basic Books (USA).

*****

_____

Reference ($$$): Shen PS, Park J, Qin Y, Li X, Parsawar K, Larson MH, Cox J, Cheng Y, Lambowitz AM, Weissman JS, Brandman O, Frost A. (2015) Protein synthesis. Rqc2p and 60S ribosomal subunits mediate mRNA-independent elongation of nascent chains. Science 347:75-8.

Cat-tails-weaken-the-central-dogma-why-it-matters-and-why-it-doesn't

Why Evolution Is True, 5 stycznia 2015

Tłumaczenie: Małgorzata Koraszewska