Wskrzeszona odpowiedź z kredy na “chorobę królów”

Większość innych ssaków nie ma tego problem. W ich ciałach enzym o nazwie urykaza zamienia kwas moczowy w inne substancje, które łatwiej można wydalić.

Urykaza jest pradawnym wynalazkiem, który jest wspólny bakteriom i zwierzętom. Ale z jakichś powodów małpy człekokształtne porzuciły go. Nasz gen urykazy ma mutacje, które w ogóle powstrzymały wytwarzanie urykazy. Jest to „pseudogen” – biologiczna wersja uszkodzonego pliku komputerowego. I to jest powodem, dla którego nasza krew zawiera 3 do 10 razy więcej kwasu moczowego niż krew innych ssaków, predysponując nas do podagry.

Jak to się stało? Dlaczego pozbyliśmy się tak ważnego enzymu? I kiedy?

Aby się tego dowiedzieć, grupa naukowców pod kierownictwem Erica Gauchera z Georgia Institute of Technology wskrzesili dawno zanikłą wersję urykazy, której nie widziano przez miliony lat.

Członkowie zespołu James Kratzer, Miguel Lanaspac i Michael Murphy porównali urykazy u współczesnych ssaków, żeby wywnioskować sekwencję jej odmian przodków. „To jest podobne jak to, co robi historyk lingwistyki, kiedy bada współczesne języki i próbuje zrozumieć, jak wymawiano pradawne języki” – mówi Gaucher. Potem zespół rzeczywiście zbudował te pradawne enzymy w laboratorium i porównał ich zdolność przetwarzania kwasu moczowego.

Najstarsza wersja, którą miał ostatni wspólny przodek wszystkich ssaków 90 milionów lat temu, była najbardziej aktywna. Przebiła wszystkich swoich nowoczesnych potomków. Od pradawnego złotego okresu sprawy stopniowo pogarszały się.

Przez cały okres ewolucji ssaków, a szczególnie podczas ewolucji naczelnych, urykaza nabywała mutacji, które wytwarzały coraz mniej wydajne enzymy. U ostatniego wspólnego przodka wszystkich małp człekokształtnych urykaza już była spętana tak, że była niemal bezużyteczna. Specyficzna dla małp człekokształtnych mutacja, która zamieniła nasze urykazy w połamane pseudogeny, jedynie unieruchomiła coś, co już było całkowicie schrzanione.

Skąd ten powolny, pełzający upadek? Gaucher podejrzewa, że odpowiedź wiąże się z owocami.

Największy spadek skuteczności urykazy zbiega się z czasem, kiedy klimat na Ziemi ochładzał się. Pradawne, odżywiające się owocami naczelne w Europie i w Azji miały nadmiar żywności latem, ale ryzykowały głód zimą, kiedy nie było owoców.

I tutaj wkracza kwas moczowy. Nasze komórki produkują go, kiedy rozkładają fruktozę, główny cukier w owocach. Z kolei kwas moczowy stymuluje nabudowywanie się tłuszczu – któremu to procesowi przeciwdziała urykaza. Kiedy zespół Gauchera aplikował ludzkim komórkom pradawną, skuteczną urykazę, mniej sprawnie tworzyły tłuszcz po wystawieniu na fruktozę. Po otrzymaniu późniejszych, nieaktywnych urykaz, produkowały jednak znaczne ilości tłuszczu.

Unieszkodliw urykazę, a ryzykujesz nabudowanie wysokich poziomów kwasu moczowego, ale także zostajesz mistrzem zamieniania owoców w tłuszcz. Dla pradawnych naczelnych stojących w obliczu coraz bardziej sezonowej podaży żywności, taka zamiana mogła być cenna.

To ładna historia, chociaż wyjaśnia tylko ostatni akt upadku urykazy. Niemal z pewnością inne czynniki odegrały rolę w stopniowym chyleniu się ku upadkowi tego enzymu. Na przykład, Michael Hershfield z Duke University notuje, że wczesne naczelne żyły w lasach deszczowych, miały swobodny dostęp do wody i mogły wytwarzać mnóstwo moczu – czyli łatwo pozbywać się nadmiaru kwasu moczowego. Zgaduje, że te warunki mogły zredukować potrzebę urykazy w stopniu wystarczającym, by pozwolić enzymowi na zgromadzenie okaleczających mutacji.

Niemniej wyniki Gauchera dostarczają pewnego wsparcia starej, ale nieudowodnionej hipotezie zwanej hipotezą oszczędnego genu. Ta zaproponowana w 1962 r. hipoteza mówi, że ludzie mają geny, które były odpowiednie dla naszych przodków w czasach braku żywności, ale predysponują nas do cukrzycy i otyłości dzisiaj, w czasach obfitości kalorii. Urykaza jest pierwszym dobrym przykładem takiego genu. Nasza popsuta wersja mogła pomóc naszym przodkom naczelnym dobrze prosperować, ale naraża nas na podagrę i inne choroby związane z kwasem moczowym, których częstość występowania niezmiernie wzrosła w ostatnich latach.

Wskrzeszone przez ten zespół badawczy enzymy mogą pomóc w walce z tym problemem także.

Przez ponad 20 lat firmy farmaceutyczne próbowały znaleźć leczenie na dnę moczanową przez używanie działającej wersji urykazy innych ssaków. Nie można jednak po prostu wstrzyknąć świńskiej urykazy człowiekowi – nasze reakcje immunologiczne oszalałyby w obecności takiego obcego enzymu.

Grupa Hershfielda znalazła drogę dokoła przez zlanie świńskiej urykazy z urykazą pawianów. Świńska część wykonuje trudną pracę metaboliczną, a część od pawiana osłania ją przed naszym układem odpornościowym. W 2010 r. US Food and Drug Administration zaaprobowała ten enzyme-chimerę, znany jako Krystexxa, do leczenia ciężkiej, chronicznej dny moczanowej.

Gaucher uważa, że możemy znaleźć lepsze rozwiązanie przez spojrzenie w przeszłość. Jego zespół odkrył, że najstarszy z ich wskrzeszonych enzymów jest zarówno bardziej skuteczny niż chimera świni i pawiana, jak też utrzymuje się dłużej w szczurach. Mimo że jest tak pradawny, jest bardziej zbliżony do ludzkiej urykazy niż wersja pawiana, a więc może mniej prowokować układ odpornościowy. Zespół ma obecnie patent na pradawne urykazy i założył firmę start-up, żeby zamienić je w rzeczywiste lekarstwa.

Hershfield przewiduje przeszkody po drodze. „Zabrało około 17 lat od czasu, kiedy pomyślałem o rozwinięciu rekombinowanej urykazy do leczenia uporczywej podagry do otrzymania aprobaty FDA – mówi. – Życzę im powodzenia, ale podejrzewam, że nie będzie mnie już, kiedy dostaną zatwierdzenie swojego lekarstwa”. Gaucher kontruje, że istniejący lek już utorował drogę do aprobaty FDA: „Albo będziemy skakać przez mniejszą liczbę obręczy, albo nie będziemy musieli skakać równie wysoko”.

Niewątpliwie ma przed sobą długą drogę, ale koncepcja, że enzym, którego nie było od czasów, kiedy dinozaury rządziły światem, może w przyszłości pomóc cierpiącym na podagrę, jest kusząca. Jak mówi Belinda Chang z University of Toronto : “Wszyscy jesteśmy więźniami naszej historii, ale być może, uda nam się znaleźć lepsze rozwiązania na przyszłość przez uczenie się z historii”.  

Reference: Kratzer, Lanaspa, Murphy, Cicerchi, Graves, Tipton, Ortlund, Johnson & Gaucher. 2014. Evolutionary history and metabolic insights of ancient mammalian uricases. PNAS http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1320393111

A resurrected cretaceous answer to the “disease of kings”

Not Exactly Rocket Science, 17 lutego 2014

Tłumaczenie: Małgorzata Koraszewska

Ed Yong 

Mieszka w Londynie i pracuje w Cancer Research UK. Jego blog „Not Exactly Rocket Science” jest próbą zainteresowania nauką szerszej rzeszy czytelników poprzez unikanie żargonu i przystępną prezentację.
Strona www autora